治療前18F-FDG PET/CT對胃MALT淋巴瘤的預(yù)測價(jià)值

周文婧，蔣 沖，滕 月，來瑞鶴，賈 鵬，丁重陽，何 健

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，南京 210008；

2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，南京 210029

黏膜相關(guān)淋巴樣組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤又稱結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，占所有新診斷的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的8%［1］。胃MALT淋巴瘤是結(jié)外MALT淋巴瘤最常見的原發(fā)部位［2］。

一般來說，MALT淋巴瘤通常維持相對緩慢的病程。然而，部分MALT淋巴瘤有較高的治療失敗和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。此外，部分患者在組織病理學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)低級別MALT淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的混合，MALT淋巴瘤組織中大細(xì)胞組織的比例決定了預(yù)后［5］。18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）是預(yù)測淋巴瘤療效和患者預(yù)后的一種可靠和廣泛使用的影像學(xué)手段，但證明18F-FDG PET/CT在胃MALT淋巴瘤中作用的有力證據(jù)有限，因此，本文研究了治療前行18F-FDG PET/CT在胃MALT淋巴瘤患者中的預(yù)測價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 患者資料

回顧并分析2012年12月—2020年10月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院和南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收錄的胃MALT淋巴瘤患者資料。所有患者治療前均行18F-FDG PET/CT全身顯像。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 未經(jīng)治療且組織學(xué)證實(shí)符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類的胃MALT淋巴瘤患者［6］；② 治療前接受PET/CT掃描的患者，其原始PET/CT圖像可用。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有惡性腫瘤史或有放化療史；② 因原發(fā)灶手術(shù)切除，PET/CT掃描難以評估的患者；③ 妊娠、哺乳期、糖尿病合并空腹血糖升高（130 mg/dL）的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，在檢查前所有患者都已簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

采用荷蘭Philips公司的GXL16 PET/CT機(jī)進(jìn)行全身18F-FDG PET/CT掃描，檢查前患者禁食6 h以上（不口服或靜脈輸注含糖的溶液），靜脈注射18F-FDG 5.18 MBq/kg，注射前測患者的空腹血糖水平，如果血糖水平大于130 mg/dL，則重新安排PET/CT掃描。患者掃描前攝入約500 mL的水，讓胃壁充分?jǐn)U張，并稱重以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）測定。患者注射后平臥休息50～60 min，于仰臥位平靜呼吸狀態(tài)下行全身PET/CT掃描（從顱底到大腿上部），每個(gè)床位采集2 min。CT采集數(shù)據(jù)用于衰減校正，校正后的PET圖像采用有序子集最大期望值法（ordered subset expectation maximization，OSEM）重建。采用SynIntegra軟件進(jìn)行PET/CT圖像融合。

1.3 圖像分析

PET/CT掃描圖像由2名至少有5年執(zhí)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師閱片，醫(yī)師對患者的臨床指征等不知情，結(jié)果不一致時(shí)協(xié)商決定。腫瘤的位置與先前的內(nèi)鏡檢查結(jié)果比對確定（圖1）。在軸位、冠狀位或矢狀位聯(lián)合配準(zhǔn)的PET/CT斷層圖上手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），最大SUV（maximal SUV，SUVmax）用以下公式根據(jù)體重計(jì)算并標(biāo)準(zhǔn)化：平均ROI活度（單位MBq/mL）/［注射劑量（單位MBq）/體重（單位kg）］。在所有病灶上手動(dòng)勾畫ROI，記錄每例患者治療前掃描PET/CT的SUVmax。根據(jù)視覺分析定義陽性或陰性PET。核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師定義的ROI內(nèi)任何局灶性或彌漫性18F-FDG攝取均被認(rèn)為是陽性。

圖1 胃MALT淋巴瘤患者內(nèi)鏡與18F-FDG PET/CT影像學(xué)比對圖

1.4 治療及隨訪

患者治療方式包括幽門螺桿菌根除治療、局部治療（放療）、全身治療（化療或免疫化療）、局部和全身治療相結(jié)合。20例患者接受了幽門螺桿菌根除治療，5例接受了局部治療，12例接受了全身治療，2例接受了局部和全身治療，3例接受了幽門螺桿菌根除和全身治療。

根據(jù)國際淋巴瘤工作組修訂標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、體格檢查、影像學(xué)資料以及骨髓活檢來確定療效，并分為4類［7］：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）及病情進(jìn)展（progressive disease，PD）。治療結(jié)束后，每隔3～6個(gè)月進(jìn)行1次內(nèi)鏡檢查隨訪，如果持續(xù)緩解，則每年進(jìn)行1次。患者接受以下標(biāo)準(zhǔn)評估：完整的病史和體格檢查，超聲內(nèi)鏡檢查和活檢（不是所有患者），CT、MRI和全身18F-FDG PET/CT（非所有患者）。在所有提示淋巴瘤受累的病變中，都行活檢。以患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為終點(diǎn)評價(jià)預(yù)后。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析計(jì)算最佳截?cái)嘀担胠ogistic回歸分析尋找療效的預(yù)測因子。用Kaplan-Meier法分析PFS。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對單因素分析中發(fā)現(xiàn)的所有顯著的影響因素進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征和治療結(jié)果

71例確診MALT淋巴瘤患者。排除29例（原發(fā)性肺MALT淋巴瘤12例，原發(fā)性甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤3例，原發(fā)性眼眶MALT淋巴瘤1例，既往化療和/或放療5例），共納入42例胃MALT淋巴瘤患者，其臨床特征如表1所示。原發(fā)腫瘤的SUVmax平均值為4.62（0.80～21.10）。療效數(shù)據(jù)顯示29例CR，5例PR，6例SD（圖2），2例PD。平均隨訪38.9個(gè)月（13～80個(gè)月），10例因疾病進(jìn)展而惡化或死亡。

表1 患者臨床特征統(tǒng)計(jì)表

圖2 典型病例（患者，女性，57歲，胃MALT淋巴瘤）治療前后18F-FDG PET/CT圖像對比

2.2 基于視覺和半定量分析的療效預(yù)測

ROC曲線上預(yù)測進(jìn)展的靈敏度和特異度最大化的最佳SUVmax截?cái)嘀禐?.5。根據(jù)患者的SUVmax截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦逽UVmax（SUVmax≥3.5，n=18）和低SUVmax（SUVmax＜3.5，n=24）組，采用logistic回歸分析探討緩解失敗的相關(guān)因素。單因素logistic回歸分析顯示，與未達(dá)到CR的患者相比，PET陽性和高SUVmax是緩解失敗的危險(xiǎn)因素（表2）。多因素logistic回歸分析顯示，SUVmax（OR=8.750，95% CI 1.903～40.235，P=0.005）是唯一與CR失敗相關(guān)的因素。

表2 療效相關(guān)因素的單因素logistic回歸分析

2.3 基于視覺和半定量分析的預(yù)后預(yù)測

單因素分析顯示PET陽性、高SUVmax與較差的PFS顯著相關(guān)（P=0.026、P=0.022，表3）。根據(jù)PET陰性與PET陽性、SUVmax＜3.5與SUVmax≥3.5繪制PFS的生存曲線（圖3）。經(jīng)多因素分析，SUVmax是PFS唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測因子（HR=11.283，95% CI 1.427～89.231，P=0.022）。

表3 PFS預(yù)測因素的單因素分析

圖3 根據(jù)SUVmax（＜3.5、≥3.5）、PET（陰性、陽性）分別繪制PFS的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

PET/CT已成為DLBCL和霍奇金淋巴瘤制訂治療策略的有力工具［8-9］。但是，由于胃MALT淋巴瘤相對少見和其惰性行為，關(guān)于18F-FDG PET/CT在胃MALT淋巴瘤治療中作用的研究很少。本研究討論了胃MALT淋巴瘤患者治療前行18F-FDG PET/CT的預(yù)測價(jià)值問題。

研究［10］表明，幽門螺桿菌可誘導(dǎo)反應(yīng)性免疫應(yīng)答，促使胃黏膜中淋巴濾泡形成，從而誘發(fā)胃MALT淋巴瘤產(chǎn)生，并且隨著感染環(huán)境持續(xù)存在。因此，對于幽門螺桿菌陽性的局限性胃MALT淋巴瘤患者，抗生素是有效的一線治療方法［11-12］。在Gong等［13］的研究中，幽門螺桿菌根除治療甚至可以讓57.1%的幽門螺桿菌陰性患者出現(xiàn)CR。然而，經(jīng)有效根除幽門螺桿菌治療后仍有淋巴瘤殘留的患者通常會轉(zhuǎn)為接受抗腫瘤治療，包括化療、放療、免疫治療或手術(shù)治療，以此來提高患者的生存率。因此，治療必須個(gè)體化，這樣患者才能從早期的強(qiáng)化治療中受益，從而降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，治療前行PET/CT的患者，原發(fā)腫瘤的SUVmax臨界值（SUVmax=3.5）被認(rèn)為是唯一顯著的獨(dú)立預(yù)測CR失敗的因素。本研究結(jié)果表明，胃MALT淋巴瘤患者在治療前行18F-FDG PET/CT檢查可以預(yù)測治療耐藥性，從而更好地促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性治療。

作為惰性疾病，胃MALT淋巴瘤的長期療效總體上是好的。在既往研究中，LDH水平［14］、PS［15］、紅細(xì)胞沉降率、血小板［16］和免疫組織化學(xué)分子（FoxP1、p53、Bcl-2）［17］被報(bào)道為胃MALT淋巴瘤的預(yù)后因素。此外，Thieblemont等［18］還為MALT患者提出了一個(gè)新的預(yù)后指數(shù)，即MALT-IPI評分（年齡≥ 70歲、LDH水平升高和Ann Arbor分期Ⅲ期或Ⅳ期），它被證明是MALT淋巴瘤患者預(yù)后不良的指標(biāo)。在本研究中，SUVmax是多因素分析中PFS的唯一顯著的獨(dú)立預(yù)測因子，這一發(fā)現(xiàn)與之前的研究［19-20］不一致，這些研究表明PFS和PET/CT結(jié)果之間沒有顯著的關(guān)聯(lián)。差異的部分原因可能是納入患者之間的差異。這些研究中招募的患者具有不同的原發(fā)部位（胃、肺、皮膚、眼眶等），可能在預(yù)后結(jié)果中引入了異質(zhì)性。本研究結(jié)果支持這樣的觀點(diǎn)，即SUVmax較高的患者應(yīng)該被視為長期隨訪的對象，通過重復(fù)內(nèi)鏡和胃活檢來確定疾病是否復(fù)發(fā)/進(jìn)展或需要額外的治療。

本研究存在以下局限性。本研究基于治療后相對較短的隨訪期，樣本量較小，可能產(chǎn)生選擇偏差，并且不能通過匹配對照研究來減少偏倚。

綜上所述，18F-FDG PET/CT半定量指標(biāo)SUVmax是預(yù)測胃MALT淋巴瘤患者療效和預(yù)后的重要因素，當(dāng)患者SUVmax≥3.5時(shí)，可預(yù)測治療失敗和較差的PFS。