骨骼, 不只是“腳手架”

編譯 劉迪一

骨骼支撐著我們的直立體態，保護五臟六腑，是各種身體運動的執行機構。當我們年輕之時，它們也處于旺盛的成長期，很容易在骨折后愈合；當我們衰老后，它們也變得脆弱，可能因一次跌倒而折斷，甚至需要置換。

如果骨骼只發揮上述結構性作用，那我們的討論就可到此為止，但現實并非如此。人體骨骼還會為鈣和磷——神經和細胞正常運作所必需的兩種礦物質——提供一個便利的儲存場所。骨骼的海綿狀內部，即骨髓，每天都產生數千億個血細胞，以及構成軟骨和脂肪的其他細胞，其中的血細胞能攜運氧氣，抵抗感染，在傷口處凝血。

而這些還不是骨骼所做的全部。在過去的幾十年里，科學家發現骨骼參與和身體其他部位的復雜化學交流，交流對象包括腎臟、大腦、脂肪和肌肉組織甚至還有我們肚子里的微生物。這就好像你突然發現自家的螺柱和椽子正與烤面包機對話一樣。

科學家仍在破解骨細胞向其他器官發送信號的各種方式，以及它們如何翻譯并響應來自其他地方的分子信息。醫生已經開始考慮如何利用這些細胞對話來開發新的療法，以實現對骨骼的保護或強化。

美國密歇根州立大學的生理學家勞拉?麥凱布（Laura McCabe）表示：“這是一個全新的探索領域。最近的工作讓科學家相信，骨骼比我們過去想象的更有活力。”

骨骼有話說的早期證據

骨骼是一種獨特的組織，它不僅包含負責造骨的成骨細胞，還擁有能夠拆骨的破骨細胞。前者構建堅硬基質以賦予骨骼強度，后者則分解骨基質，二者配合，實現動態平衡，使骨骼能隨著機體的成長而自我重塑，并具備在整個生命周期中自我修復的能力。當兩種細胞的工作節奏失衡，結果就是骨頭太少或太多了。如果新骨的合成量跟不上舊骨的退化量，即骨量越來越少，骨質疏松癥等問題就隨之而來，骨骼因此變得脆弱易碎。

除了成骨細胞和破骨細胞，骨骼還含有另一細胞類型——骨細胞。雖然這些細胞占骨骼內細胞總量的90%以上，但直到大約20年前，當一位名為琳達?博內瓦爾德（Lynda Bonewald）的細胞生物學家對此產生興趣后，相關研究才開始大量涌現。實際上，當時同事們告訴她不要浪費時間，因為在他們看來，骨細胞可能只發揮著一些普通的作用，比如感知機械力以調節骨骼重塑，甚至可能什么作用都沒有。

現為印第安納大學肌肉骨骼健康中心博士生導師的博內瓦爾德并未理會周遭意見，決心調查骨細胞。

經過研究調查，她發現骨細胞不只會感知機械負荷，正如她最近發表于《生理學年度評論》（Annual Review of Physiology）的論文所指出的，骨細胞對腎臟、胰腺和肌肉都很重要。

2006年，博內瓦爾德報道了關于骨細胞與其他器官交流的首個發現：它們分泌一種被稱為FGF23的生長因子，而FGF23順血液流向腎臟。如果身體含有過多FGF23（遺傳性佝僂病就會導致此情況），腎臟就會向尿液釋放過多的磷，身體將開始消耗必需的礦物質，由此產生的癥狀包括：骨骼軟化、肌肉無力或僵硬以及牙齒問題。

大約在博內瓦爾德鉆研骨骼的同時，生理學家杰拉德?卡森蒂（Gerard Karsenty）開始調查骨重塑和能量代謝間的潛在關系。這位哥倫比亞大學醫學中心遺傳與發育系的教授懷疑這兩方面存在關聯，因為破壞和重建骨骼是一個耗能過程。

在2000年的一項研究中，卡森蒂調查了“瘦素”是否在骨重塑和能量代謝之間發生作用。瘦素由脂肪細胞產生，能抑制食欲，其在進化歷程中出現的時間與骨骼大致相同。通過小鼠實驗，卡森蒂發現瘦素在大腦中的作用是阻礙骨骼重塑。因此他提出，最早期的有骨生物利用瘦素使自己能在食物稀缺時抑制骨骼生長和食欲，從而減少能量消耗。

卡森蒂和同事用X光掃描了幾名因基因突變而體內缺少脂肪細胞（因此缺少瘦素）的兒童的手骨和腕骨。根據掃描結果，并不了解這些兒童真實年齡的放射科醫生，將每個人的骨齡都判定為大于真實年齡幾個月或幾年。鑒于此，研究團隊認為，如果沒有瘦素，人體骨骼會加速成長，獲得更高骨密度——這也反過來支持“瘦素關系骨骼生長和能量消耗”的觀點。

到了2007年，卡森蒂發表新成果：缺乏骨鈣素（一種骨骼蛋白質）的小鼠難以調節自身血糖水平。

通過進一步研究，卡森蒂發現骨鈣素還可通過其對性激素產生的影響來促進男性生育能力，也能通過改變大腦內的神經遞質水平來改善學習和記憶力，并在運動過程中增強肌肉功能。2012年，他于《生理學年度評論》發表論文，介紹這些發現以及骨骼參與的其他生化交流。

骨鈣素的功效如此繽紛，引人注目。而在卡森蒂看來，一個小小的分子能具備這么多功能，根源在于早期脊椎動物所承受的進化壓力。

骨鈣素能促進早期脊椎動物（無論雌雄）分泌睪丸激素，增強其肌肉功能，進而使動物擁有更高的能量水平，能更迅速有效地應對捕食者，避開威脅，并記住威脅所在。

卡森蒂團隊利用基因編輯技術培育了一批體內缺乏骨鈣素的小鼠，在它們身上開展研究。幾個實驗室都以不同方式重復了他此前得到的結果。然而，美國和日本的一些實驗室在采用其他品系的骨鈣素缺乏小鼠進行實驗后，未能觀察到該分子對生育能力、血糖調節或肌肉質量的影響。科學家也沒能就此給出解釋，所謂“應激反應”假說因此產生了一定爭議。

且不論骨鈣素是否在脊椎動物進化中發揮重要作用，卡森蒂等人的工作確實極大鼓舞了別的科學家研究骨骼與身體其他部位交流的各種方式。

肌肉與骨骼的關系

眾所周知，骨骼和肌肉是運動合作伙伴，彼此間的作用實實在在：肌肉拉扯骨骼，骨骼響應拉力，肌肉越長越壯，骨骼也隨之更大更強，二者的適配性保持良好，始終有效地協同工作。

不過除此之外，還有其他化學對話也在肌肉和骨骼間進行著。例如，骨骼肌細胞會分泌一種叫作肌肉生長抑制素的蛋白質，用以防止肌肉長得太大。研究人員通過對志愿者的觀察，以及針對嚙齒動物的實驗，發現肌肉生長抑制素還能控制骨量。

此外，在運動過程中，肌肉會產生一種被稱為β-氨基異丁酸（BAIBA）的分子。運動帶來更多能量消耗，脂肪和胰島素水平則會對此做出響應，而BAIBA分子可以影響這些反應過程。博內瓦爾德發現，BAIBA能保護骨細胞免受活性氧（細胞代謝的危險副產物）的侵害。對于那些被固定不動、缺少運動量的年輕實驗小鼠來說，本該經歷骨骼和肌肉萎縮的它們卻可因額外的BAIBA注入而保持骨骼和肌肉的健康。

博內瓦爾德和同事通過其他研究發現，鳶尾素——另一種隨著運動而增加的肌肉分泌的分子——有助于培養物中的骨細胞保持活力，并能促進動物的骨骼重塑。

對話不只是單向的。作為回報，骨細胞也會制造能促進肌肉生長的前列腺素E2。尤其當骨細胞體驗到來自肌肉的拉力增加時，這類不飽和脂肪酸的產量將顯著提升。

骨骼與腸道微生物的“對話”

活躍于人體內的微生物數量與人體細胞數一樣多，而腸道里的微生物群——由數萬億成員組成——幾乎就像另一個器官那般發揮作用。它們有助于消化食物并防止有害細菌滋生，也與包括骨骼在內的其他器官“交談”。

就目前來看，骨骼與微生物組的對話似乎是單向的。引用康奈爾大學生物力學專家克里斯托弗?埃爾南德斯（Christopher Hernandez）的說法，沒有人觀察到骨骼向微生物發送信號。而麥凱布則指出，骨骼可從腸道處獲得很多有用信息，例如，假設某人遭遇嚴重食物中毒事件，需要調用全部身體資源來對抗感染，那么“此時段就不能構建骨骼”。

表明骨骼與微生物組聯系的最早證據來自2012年的研究。科學家在完全無菌環境下飼養小鼠，發現它們的破骨細胞數量較少，因此骨量較高；如果短期內給小鼠補充完整的腸道微生物組，骨量會恢復正常水平。不過長期影響則略有不同：微生物釋放出短鏈脂肪酸分子，使肝臟和脂肪細胞產生更多的胰島素樣生長因子（IGF-1），從而促進骨骼生長。

腸道微生物似乎還影響著另一個作用于骨骼的信號，那就是甲狀旁腺激素（PTH）。PTH能調節骨頭的生成和分解（但只有小鼠腸道充滿微生物，PTH才可真正促進骨骼生長）。此時，微生物會制造一種名叫丁酸的短鏈脂肪酸，以推動激素和骨骼間的“特殊對話”。值得一提的是，由骨細胞分泌的FGF23也能作用于甲狀旁腺，減少其PTH產量。

骨骼與身體其他部分的交流

用麥凱布的話說，這些“器官”間信息交互最令人興奮之處在于，它們給了我們“借助作用于身體不同部位的藥物來幫助骨骼”的靈感，“我們可以在治療方面更具創意”。

根據美國疾控中心的估計，50歲以上的美國人中有近13%的骨質疏松患者。雖然我們可以通過一部分藥物減緩骨骼分解，甚至增加骨量，但它們可能產生副作用，實際情況也表明這些藥物并未被很多患者使用。我們需要新的療法。

腸道是一個重要的切入點。益生菌以及諸如開菲爾發酵乳之類的含微生物食物，有助于人體建立健康的微生物組。麥凱布團隊發現，一種特殊的益生菌羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）可保護小鼠免受抗生素治療引起的骨質流失。另一研究小組嘗試給絕經后婦女（最容易患骨質疏松癥的人群）混合使用三種類型的乳酸桿菌。在為期一年的治療中，研究對象并未出現骨質流失，而對照組的情況則無改觀。

埃爾南德斯一直在探究另一種增強骨骼韌性（而非增加骨密度或防止骨質分解）的方法。這項工作始于一系列實驗。他和同事使用抗生素來擾亂但并不消除小鼠的腸道微生物組。他原本預測自己的操作會導致小鼠失去一定骨量，可結果令人驚訝，“它們的骨骼密度或尺寸沒有改變，發生改變的是骨骼的強韌度”。經過抗生素擾亂的小鼠骨骼變得脆弱易折。

研究團隊進一步調查發現，當小鼠接受抗生素治療時，它們的腸道細菌不再如往常那樣制造盡可能多的維生素K，因此抵達大腸、肝臟和腎臟的維生素K減少，結果骨骼內礦物晶體的形狀發生改變。埃爾南德斯現在正調查維生素K的來源——腸道微生物或綠葉蔬菜等食物——對于骨骼的結晶而言是否很重要。他指出，如果人體需要細菌，補充益生菌甚至糞便移植可能會有所幫助。

另一方面，卡森蒂此前關于瘦素的研究也啟發了新的治療策略。正如他此前觀察到的，來自脂肪細胞的瘦素能作用于大腦進而減緩骨骼形成——作為對瘦素的反應，大腦發出一個信號，最終激活骨細胞的β-腎上腺素能受體，抑制負責造骨的成骨細胞，激活負責拆骨的破骨細胞。

這些β-腎上腺素能受體存在于身體各個部位，包括心臟。部分用于治療高血壓的藥物可以阻斷這些受體。那么此類阻滯劑又能否預防骨質疏松呢？

美國梅奧醫學中心的內分泌學家桑迪普?科斯拉（Sundeep Khosla）想得到一個確切答案，于是在155名絕經后婦女間開展調查，測試了幾種不同的β受體阻滯劑，并發現兩種藥物似乎有助于骨骼保持強壯，其中一種為降壓藥阿替洛爾。現在他正進行一項由420名女性參與的更大規模研究，一半人接受阿替洛爾治療，另一半則歸安慰劑組，為期兩年。研究團隊將監測她們的臀部和下脊柱骨骼密度的變化。

骨骼會隨年齡增長而積累老化的、產生炎癥的骨細胞。基于此，科斯拉認為骨細胞的炎癥將反過來影響骨骼生長與分解的平衡，導致骨質疏松。

抗衰老藥物Senolytics能誘導衰老細胞自殺。科斯拉最近與人合著綜述文章，總結了Senolytics用于增強骨骼的潛力。綜述回顧的一項研究顯示，Senolytics可提升老年小鼠的骨量和強度。此外，科斯拉等人還進行著另一項試驗：研究對象是 120名年齡在70歲及以上的女性，研究目標則為測試Senolytics促進她們骨骼生長或減少骨骼損失的能力。

關于骨骼與身體其他部分之間的交流，科學家仍存有很多疑問。隨著時間推移，相關研究有望帶來更豐富的治療方法。而現在已然很明確的一點是，骨骼不只是優異的機械支撐，還能根據身體需要不斷地自我改造，持續與身體其他部位交流。骨骼是一套工作繁忙且影響廣泛的重要機構！

資料來源 Knowable Magazine