血清成纖維細胞生長因子21與非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者心功能進展相關性分析

龐 瀾，柯 月，梁燦燦，努爾吉馬·阿合尼牙孜，丁永年，舍 玲

省部共建中亞高發病成因與防治國家重點實驗室 新疆醫科大學第二附屬醫院 消化內科，新疆 烏魯木齊 830000

成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，FGF21)是由肝產生的代謝調節劑，參與糖脂代謝，與糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝病等多種疾病有關[1]。有研究發現，心肌細胞FGF21缺失可加速心肌重構，外源性FGF21應用可阻止心肌細胞肥大[2]。臨床研究中，FGF21升高為心臟功能不良的標志[3]。在心肌病患者中，FGF21升高可預測射血分數降低或保持心力衰竭患者不良事件[4]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者肝和循環FGF21水平顯著升高。血清FGF21水平升高可預測患者的心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)事件，但NALFD合并冠心病(coronary heart disease，CHD)患者血清FGF21水平與心功能的關系尚不明確[5]。本研究旨在探討FGF21與NAFLD合并CHD患者心功能進展的相關性。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取新疆醫科大學第二附屬醫院2020年6—12月收治的200例CHD患者為研究對象。納入標準：符合CHD診斷標準；年齡30～75歲。排除標準：既往嗜酒史、惡性腫瘤者；心功能衰竭、先天性心臟病、肥厚性心肌者；精神疾病或嚴重認知功能者。根據是否符合NALFD診斷將其分為A組(CHD組)與B組(CHD合并NALFD組)，每組各100例。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者均抽取空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min，保存于-80℃冰箱。采用酶聯免疫雙抗體夾心法測定血清FGF21水平，采用Multiskan MK3酶標儀及配套試劑盒進行檢測，450 nm波長檢測吸光度值，根據標準曲線計算FGF-21濃度。所有患者均進行心臟超聲檢查，包括左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)。參照美國紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)分級標準評估患者心功能。收集并比較兩組患者的臨床資料，包括空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbAlc)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉胺酶(glutamyltransferase，GGT)、氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 B組患者的年齡、飲酒史比例、HDL-C均低于A組，FGF21、FPG、HbAlc、HOMA-IR、LDL-C、TG、TC、ALT、GGT、NT-proBNP、BUN、UA均高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 FGF21水平與心功能相關性 A組患者FGF21水平與NYHA心功能分級、LVESV、LVEDD呈正相關性(r=0.372、0.324、0.330，P<0.05)，與LVEF呈負相關性(r=-0.343，P<0.05)。B組患者FGF21水平與NYHA心功能分級、LVESV、LVEDD呈正相關性(r=0.492、0.392、0.355，P<0.05)，與LVEF呈負相關性(r=-0.417，P<0.05)。

2.3 B組患者臨床資料與NYHA心功能分級相關性分析 年齡、體質量指數、FPG、HbAlc、LDL-C、TG、TC、ALT、GGT、NT-proBNP、BUN、UA與NYHA心功能分級呈正相關性(P<0.05)，HDL-C與NYHA心功能分級呈負相關性(P<0.05)。見表2。

表2 B組患者臨床資料與NYHA心功能分級相關性分析

2.4 校正臨床因素前后NYHA心功能分級增加危險因素分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，FGF21、年齡、NT-proBNP、LDL-C、HbAlc均為NYHA心功能分級增加的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 校正臨床因素前后NYHA心功能分級增加危險因素分析

3 討論

有研究顯示，FGF21對動脈粥樣硬化性疾病具有直接或間接保護作用[6]。但橫斷面研究結果顯示，與無CHD患者比較，CHD患者患者血清FGF21水平顯著升高[7]。另一項研究顯示，循環FGF21水平與頸動脈內中膜厚度獨立相關[8]。在CHD患者中，FGF21升高可能是對潛在代謝應激的代償性反應，或FGF21信號受損導致FGF21抵抗。肝FGF21 mRNA表達與肝內甘油三酯水平呈正相關[9]。有研究顯示，高FGF21水平為NAFLD的預測因子[10]。

本研究結果顯示，兩組患者FGF21水平均與NYHA心功能分級、LVESV、LVEDD呈正相關性，與LVEF呈負相關性。在排除混雜因素后，FGF21水平仍與NYHA心功能分級獨立相關。以上結果提示，單純CHD或CHD合并NAFLD患者FGF21水平與心功能降低相關。既往研究顯示，心力衰竭患者血清FGF21水平顯著升高[11]。FGF21水平升高與CHD和/或糖尿病患者不良心臟事件相關[12]。FGF21水平升高可能為CHD心功能降低的預測因素。FGF21與心力衰竭相關性尚不明確。Sommakia等[13]研究顯示，慢性心力衰竭患者樣本中可觀察到心肌FGF21染色。這表明，循環中升高的FGF21與衰竭的肌組織相結合。有研究顯示，外源性FGF21可減少心臟纖維化、炎癥和凋亡[14]。據此推測，CHD合并NAFLD患者心功能降低期間，循環FGF21水平升高發生變化，可能機體為了維持衰弱心肌功能的代償性變化。肝為FGF21的重要來源器官，CHD合并NAFLD患者FGF21水平升高，但在CHD合并NAFLD的患者中并未觀察到這種FGF21水平升高帶來的心功能益處，反而觀察到FGF21與心功能水平降低相關。Ianos等[15]認為，慢性心力衰竭患者病理性肝靜脈充血可能是導致FGF21釋放的信號，FGF21升高反饋到心臟調節其代謝，此類患者中，FGF21存在潛在的心肝代謝信號環。CHD合并NAFLD患者中，NAFLD導致FGF21水平升高，隨著心功能降低，患者處于慢性病理性肝靜脈充血狀態，進一步刺激FGF21水平升高，出現FGF21水平與心功能分級進展的正相關結果。

綜上所述，CHD合并NAFLD患者的FGF21水平高于單純CHD患者，FGF21水平與患者心功能顯著相關，同時為患者心功能進展的危險因素。