慢性乙型肝炎患者骨量減少/骨質疏松的危險因素及CT值的診斷價值

張靜怡， 唐映梅， 李嘉琦， 王 倩， 張宸瑞

昆明醫科大學第二附屬醫院 a.消化內科， b.放射科， 昆明 650000

全世界慢性HBV感染者約2.75億人[1]，慢性乙型肝炎(CHB)患者的老齡化日益突出，骨質疏松成為該類患者中常見的并發癥。有研究[2]報道，慢性肝病患者骨質疏松的患病率為12%～55%，病毒性肝炎患者患病率為20%～55%。CHB患者合并的骨量減少、骨質疏松可發生在肝炎、肝硬化、肝癌等疾病進展的整個病程中，常因嚴重的骨痛、骨折等影響患者的預后和生活質量。

目前診斷骨質疏松的金標準為雙能X線骨密度測定(dual-energy X-ray bone densitometry，DXA)[3]，但CHB患者常需完善腹部CT檢查觀察肝臟形態，了解有無肝硬化、及時發現占位性病變[4]，因此對這類患者進行額外DXA檢查篩查骨量減少、骨質疏松難以實施，不僅增加了患者的經濟負擔，并且在一定程度上增加了患者射線暴露風險。利用患者定期復查腹部CT的腰椎CT值粗略篩查骨量減少/骨質疏松的發生，具有更好的實用性。有研究[5]顯示慢性肝病患者肌少癥發病率增加，患者肌少癥和骨質疏松發病之間聯系緊密。因此，利用腹部CT圖像，可同時進一步評估患者的肌肉情況，對肌少癥可較直接的判斷。對CHB患者是否合并骨量減少/骨質疏松、肌肉減少做到早發現、早診斷、早治療，提高CHB患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2019年1月—2020年12月在本院就診的CHB患者112例。納入標準：(1)診斷符合2019年慢性乙型肝炎防治指南[4]；(2)本次住院期間完善了腹部CT檢查，并且部分患者同時完善了DXA骨密度檢查；(3)患者年齡≥50歲。排除標準：(1)排除合并其他(甲、丙、丁、戊型)肝炎病毒感染；(2)排除合并代謝相關性肝病、自身免疫性肝病、布加綜合征等其他肝病的患者；(3)排除合并腎病、甲狀腺疾病等影響骨代謝疾病的患者；(4)排除長期應用糖皮質激素，近期使用過影響骨代謝藥物的患者。

1.2 DXA骨密度測定 應用美國GE LUNAR公司生產的GE Health care13.31型號的雙能X線骨密度儀，由專業醫師測量CHB患者L1～L4椎體骨密度值，計算T-score評分。DXA診斷骨質疏松采用世界衛生組織推薦標準(2004版)[3]：L1～L4椎體T-score≥1.0 SD為正常；-2.5 SD

1.3 多層螺旋CT掃描患者椎體CT值測定 西門子256排螺旋CT機對CHB患者進行腹部CT掃描檢查后(管電壓120 kV，管電流250 mA，矩陣512×512，層厚1.5 mm，層間距1.5 mm)，使用閱片軟件系統測定患者T12～L3椎體CT值。測量椎體CT值采用3區法[6]，即在同一椎體中選擇椎體的三層軸位，分別是上終板的下一層、椎體中間層、下終板的上一層，避開皮質骨、局部骨質增生區、退變結構以及后方的靜脈叢，分別得出3個層面盡可能大的橢圓形ROI的HU值，進而得出每個椎體的平均HU值(圖1、2)。

注：a，椎體上終板的下一層；b，椎體中間層；c，下終板的上一層。

注：a，椎體上終板的下一層；b，椎體中間層；c，下終板的上一層。

1.4 多層螺旋CT掃描患者L3層面骨骼肌面積測定 西門子256排螺旋CT機對CHB患者進行腹部CT掃描檢查后，使用SliceOmatic(V5.0 Rev-9)圖像處理軟件，在L3層面測量CT值介于-29 HU至+150 HU的骨骼肌組織面積(包含腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹內斜肌、腹外斜肌、腹橫肌)，即為L3骨骼肌面積(L3-SMA)(圖3)。根據L3-SMA計算L3骨骼肌指數(L3-SMI)，L3-SMI(cm2/m2)=L3-SMA(cm2)/身高2(m2)。日本肝病協會推薦的肌少癥診斷標準為：男性<42 cm2/m2，女性<38 cm2/m2[7]。

圖3 在L3層面測量骨骼肌組織面積

1.5 營養情況監測及分組 收集患者入院時測得的身高、體質量信息，計算患者的BMI。參照《中國肥胖和控制藍皮書》[8]標準，低體重：BMI<18.5 kg/m2，超重：BMI≥24 kg/m2。

1.6 臨床資料收集 通過查閱本院電子病歷系統收集納入本研究患者住院期間相關臨床資料，包括人口學指標(年齡、性別、身高、體質量)、病毒學指標(HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBV DNA)、實驗室生化指標(ALT、AST、ALP、GGT、白蛋白、前白蛋白、TBil、TC、TG、PT、APTT、INR、PLT、肌酐)、影像學結果(DXA、腹部CT、腹水B超)、既往史(病史、是否抗病毒治療、抗病毒治療療程、吸煙史、飲酒史、既往骨折病史)等。

2 結果

2.1 腹部CT和DXA檢查的CHB患者T12～L3椎體CT值與L1～L4椎體T-score值相關性分析 46例CHB患者在同次住院中完善了胸部CT和DXA骨密度測定，其中男33例，女13例，平均年齡(55.57±6.79)歲。T12～L1椎體的CT值與L1～L4椎體T-score值均存在顯著正相關(rT12=0.694，rL1=0.661，rL2=0.781，rL3=0.685，P值均<0.001)。

2.2 T12～L3椎體CT值診斷CHB患者骨量減少/骨質疏松的ROC曲線分析 以DXA檢查椎體T-score值診斷骨量減少/骨質疏松結果為金標準，利用ROC曲線分析T12～L3椎體CT值診斷患者骨量減少/骨質疏松的ROC曲線下面積(AUC)，最大約登指數所對應的靈敏度、特異度及診斷臨界值(表1，圖4)。其中L2椎體AUC最大(0.781)，最大約登指數(0.661)所對應的靈敏度為78.6%，特異度為87.5%，陽性預測值為73.3%，陰性預測值為90.3%，診斷界值為137 HU。經Kappa一致性檢驗，DXA、L2椎體CT值在診斷患者骨量減少/骨質疏松時一致性好(K=0.648，P<0.001)。

表1 患者T12～L3椎體CT值(cut-off值)診斷患者骨量減少/骨質疏松的ROC曲線分析

圖4 患者T12～L3椎體CT值診斷患者骨量減少/骨質疏松的ROC曲線

2.3 以L2椎體CT值診斷患者骨量減少/骨質疏松與骨量正常 以患者腹部CT圖像中L2椎體CT值137 HU為診斷界值，CT值<137 HU診斷為骨量減少/骨質疏松組，CT值≥137 HU為骨量正常組。對比兩組患者的臨床特征，包括人口學特征(年齡、性別、BMI)，既往史(吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、骨折病史、乙型肝炎病史、抗病毒治療史)、病毒學指標(HBsAg陽性率、HBeAg陽性率、HBV DNA陽性率)，影像學結果(肝癌、肝硬化、腹水、脾大、食管胃底靜脈曲張、肌少癥發生率)，Child-Pugh分級，生化指標(ALT、AST、ALP、GGT、TBil、白蛋白、前白蛋白、eGFR、TC、TG、PT、APTT、INR、血小板)。結果顯示，112例CHB患者中，骨量正常的患者有57例，骨量減少/骨質疏松的患者55例。骨量減少/骨質疏松組患者年齡高于骨量正常組患者，差異有統計學意義(P<0.001)。骨量減少/骨質疏松組患者肌少癥發生率在歐美診斷標準和日本診斷標準下，均明顯高于骨質疏松組患者(P<0.05)。其他指標方面，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2、3)。

表2 骨量減少/骨質疏松組、骨量正常組CHB患者臨床特征比較

表3 骨量減少/骨質疏松組、骨量正常組CHB患者生化指標比較

2.4 相關因素與CHB合并骨量減少/骨質疏松患者的多因素二元logistic回歸分析 以CHB患者是否合并骨量減少/骨質疏松為因變量，將上述單因素分析有統計學意義的(P<0.05)的變量(年齡、合并肌少癥)為自變量納入方程，進行二元logistic回歸分析。結果顯示，年齡增加、合并肌少癥均是CHB患者發生骨量減少/骨質疏松的獨立危險因素，年齡每增長1歲，CHB患者發生骨量減少/骨質疏松的風險增加1.108倍[比值比(OR)=1.108，95%CI：1.026～1.196，P=0.009]；合并肌少癥較不合并的CHB患者發生骨量減少/骨質疏松的風險增加2.788倍(OR=2.788，95%CI：1.009～7.707，P=0.048)。

3 討論

骨量減少、骨質疏松可見于CHB患者的肝臟炎癥、肝硬化、肝癌、肝衰竭的各個時期。CHB患者發生骨量減少/骨質疏松是骨形成和骨轉化的失衡，其主要機制有：(1)HBV引起的免疫和炎性反應[9]，成骨細胞的抑制和破骨細胞的異常激活[10]；(2)肝硬化患者下丘腦-垂體-性腺軸功能下降[11]；(3)肝硬化腸道微生態的改變對骨代謝的影響[12]；(4)核苷(酸)類似物等抗病毒藥物的使用[13]。

慢性HBV感染者常需完善腹部CT檢查輔助評估疾病進展情況。研究[14]顯示，美國每年胸腹部CT檢查超過5000萬人次。腹部CT中腰椎椎體骨松質CT值與DXA檢查的測量值之間具有較好的相關性，能較好的識別骨量減少和骨質疏松。目前我國指南多推薦采用DXA檢查結果作為診斷骨質疏松的金標準，但DXA是利用平面投影技術，測量時包括了椎體皮質骨、松質骨以及椎體前后方結構等所有X線投射過程中所遇到的礦物質成分，因此，對于存在腰椎退行性變的患者會使DXA的測量值假性升高，導致骨質疏松的漏診率較高。利用肝病患者定期復查的CT進行腰椎椎體骨松質CT值的測定，避開了骨皮脂區、局部骨質增生區和退變結構，在一定程度上可避免高估患者的骨密度[15]。此外，利用患者病情需要定期復查的腹部CT掃描圖像，在評估患者肝臟疾病的同時，可一并評估患者脊椎骨質情況，腹部肌肉、脂肪情況，有助于對肝病患者骨質疏松、營養狀況及肌少癥的評估。Lee等[16]的研究提示腹部CT中，L1～L4椎體CT值與DXA檢查的T值具有較好相關性(rL1=0.637，rL2=0.794，rL3=0.766，rL4=0.731，P<0.001)。本研究結果顯示CHB患者的T12～L3椎體CT值與L1～L4椎體T-score值具有顯著相關性(rT12=0.694，rL1=0.661，rL2=0.781，rL3=0.685，P值均<0.001)，L2椎體AUC最大，為0.863，當以137 HU為診斷骨量減少/骨質疏松的界值時，最大約登指數為0.661，診斷的靈敏度為78.6%，特異度為87.5%，與DXA的診斷結果具有較好的一致性(K=0.648，P<0.001)。與上述其他研究結果相似。

肌少癥是一種與年齡相關的全身肌量減少或肌強度下降或肌肉生理功能減退導致的身體活動性下降的一種退行性疾病[17-18]。原發性肌少癥與年齡增長有關，繼發性肌少癥多見于肝病、肝硬化患者中，常見于低營養和高代謝狀態引起。肝硬化患者繼發性肌少癥的發生率為22%～70%，常導致患者活動能力、生活質量下降，嚴重影響患者預后[19]。肌肉質量的評估方法包含人體測量法、DXA、CT、MRI、超聲、生物電阻抗測量分析法。CT橫斷面掃描后，利用不同組織CT值進行定量分析肌肉成分，被認為是測定肌肉質量的金標準。多項研究[20-21]顯示，利用CT測量得到的骨骼肌指數是評估肌少癥的最佳影像學方法。

本研究結果顯示，CHB患者中，除年齡(OR=1.108，95%CI：1.026～1.196)因素外，合并肌少癥(OR=2.788，95%CI：1.009～7.707)亦是發生骨質疏松的獨立危險因素。這與肌肉-骨骼系統之間可以通過機械、化學、遺傳、內分泌等因素相互影響，兩者存在共同的發病機制有關。CHB患者炎癥因子釋放引發的炎癥反應、肝功能受損、低營養狀態、活動量減少等都可以通過以上途徑促使“肌少-骨質疏松癥”的發生[22]。

既往研究[23]認為，乙型肝炎肝硬化患者較易發生骨質疏松，但近來越來越多的研究顯示，在CHB非肝硬化的患者中，骨質疏松發生率也明顯增加[24]，可能與長期使用核苷(酸)類似物抗病毒治療的腎損害，以及HBV復制活躍引起的免疫反應、炎癥等因素介導有關。在本研究中，肝硬化與非肝硬化患者骨質疏松發生率差別不大，但本研究中納入的非肝硬化患者樣本量過少，可能存在一定的選擇偏倚，未來需要納入更大的樣本進行驗證。

綜上所述，高齡、合并肌少癥是CHB患者發生骨質疏松的獨立危險因素。利用患者為評估肝臟疾病進展定期隨訪的腹部CT圖像，可以廣泛篩查骨量減少/骨質疏松的高危人群，同時準確評估患者是否合并肌少癥，為患者制訂更佳合理的治療方案，避免了額外檢查的射線輻射與費用，值得臨床醫師在臨床中推廣。

倫理學聲明：本研究方案于2020年7月15日經由昆明醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準，批號：審-PJ-2020-56。所有研究對象均知情同意。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：張靜怡負責課題設計，資料分析，擬定寫作思路，撰寫論文；李嘉琦、王倩、張宸瑞參與收集及分析數據；唐映梅負責指導撰寫文章，修改論文并最后定稿。