產(chǎn)婦孕晚期血清維生素D 水平與新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)性分析*

付 燕，龔福永，王艷紅，朱 燕

（云南省昆明市婦幼保健院藥學(xué)部，云南 昆明 650000）

新生兒高膽紅素血癥（NHB）患兒多數(shù)預(yù)后良好，于出生后1～2 周內(nèi)消退，也可持續(xù)2～4 周，少數(shù)可發(fā)展為急性膽紅素腦病及核黃疸［1］。妊娠期綜合征、遺傳因素、溶血癥、早產(chǎn)、窒息、感染、喂養(yǎng)方式等是引起NHB 的主要原因，但NHB 往往由圍產(chǎn)期及產(chǎn)后等多種危險因素綜合作用造成［2］。維生素D 具有參與骨代謝、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、調(diào)控細(xì)胞分化等生理功能，與多種疾病相關(guān)［3］，且為妊娠期的重要微量營養(yǎng)物質(zhì)，不僅參與調(diào)節(jié)胎盤功能，還是促進(jìn)胎兒生長、發(fā)育的重要激素；同時，妊娠期維生素D缺乏與不良圍產(chǎn)期結(jié)局有關(guān)，包括妊娠期糖尿病、先兆子癇、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等［4］。本研究中探討了孕晚期產(chǎn)婦血清維生素D水平與NHB 的相關(guān)性，以期為妊娠期合理補(bǔ)充維生素D 提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡不少于37周；新生兒出生體質(zhì)量不低于2500 g；陰道分娩、單胎、初產(chǎn)；產(chǎn)婦自然受孕，且在醫(yī)院產(chǎn)科行常規(guī)體檢；新生兒符合NHB診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：新生兒ABO 溶血癥；新生兒紅細(xì)胞酶缺失；新生兒肝炎、膽管阻塞等膽汁排泄障礙，發(fā)育畸形，遺傳代謝性疾病；胎兒宮內(nèi)窘迫；胎盤、臍帶異常；妊娠期合并癥或可能影響體內(nèi)維生素D水平的疾病，如慢性肝臟、腎臟疾病，骨代謝疾病，甲狀旁腺疾病。

研究對象選擇與分組：選取我院2020年1月至12月收治的產(chǎn)婦308 例及其新生兒308 例，隨機(jī)分為對照組和試驗組。其中，試驗組產(chǎn)婦154 例及其診斷為NHB患兒154 例，對照組為同期門診隨訪產(chǎn)婦154 例及其健康新生兒154例。

1.2 方法

采取回顧性研究，采用計算機(jī)檢索PubMed，Embase，Cochrane，CNKI，WanFang 數(shù)據(jù)庫中NHB 的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其影響因素，基于此收集醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和孕產(chǎn)手冊中兩組產(chǎn)婦及其新生兒的臨床資料，包括分娩年齡、居住地、分娩季節(jié)、孕晚期血清25-羥維生素D［25（OH）D］水平、孕晚期維生素D 補(bǔ)充、羊水污染、喂養(yǎng)方式、新生兒性別及總膽紅素水平。

1.3 觀察指標(biāo)

采集孕晚期孕婦的空腹靜脈血5 mL，離心（轉(zhuǎn)速為3500 r/ min）10 min，分離血清，采用iFlash3000 - A 型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒測定孕晚期血清25（OH）D水平；新生兒出生后，于次日清晨采集其靜脈血2 mL，采用貝克曼AU5800型全自動生化分析儀測定新生兒血清總膽紅素水平，采用杰韋弗JH-201B型經(jīng)皮膽紅素儀測定新生兒皮膚黃染情況，每日1 次，間接監(jiān)測血清總膽紅素水平變化。所有操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

妊娠期女性維生素D 水平［6］：25（OH）D 水平超過30 ng/ mL 為正常；25（OH）D 水平為20～30 ng/ mL 為不足；25（OH）D 水平低于20 ng/ mL 為缺乏。孕晚期維生素D 補(bǔ)充［6］：補(bǔ)充維生素D 400～600 IU/ d 為正常；間隔不低于1 d 未補(bǔ)充維生素D 400～600 IU/ d 為間斷；未補(bǔ)充維生素D為未補(bǔ)充。血清總膽紅素水平［5］：血清總膽紅素水平低于221 μmol/ L 為輕度NHB；221～342 μmol/ L 為 中 度NHB；高 于342 μmol/ L 為 重 度NHB。根據(jù)試驗組患兒血清總膽紅素水平分為重度、中度、輕度NHB組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用EpiData 3.0 軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料呈正態(tài)分布時以±s表示，行t檢驗；呈偏態(tài)分布時以中位數(shù)（四分位數(shù)間距），即［M（P25，P75）］表示，行秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析檢驗NHB 的危險因素，采用Spearman 相關(guān)性分析檢驗危險因素與新生兒血清總膽紅素水平的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦及新生兒臨床資料比較

兩組產(chǎn)婦分娩年齡、居住地、分娩季節(jié)、羊水污染、喂養(yǎng)方式，以及新生兒性別均無顯著差異（P＞0.05）；與對照組比較，試驗組產(chǎn)婦孕晚期血清25（OH）D 水平顯著更低，孕晚期維生素D 補(bǔ)充顯著更少，新生兒血清總膽紅素水平顯著更高（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦及新生兒臨床資料比較（n=154）Tab.1 Comparison of maternities′ general data and their newborns between the two groups（n=154）

2.2 NBH 危險因素的Logistic 回歸分析

以孕晚期維生素D補(bǔ)充方式、孕晚期血清25（OH）D水平為自變量，以是否發(fā)生NHB（無=0，有=1）為因變量，行多元Logistic回歸分析。結(jié)果見表2。

表2 NHB危險因素的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors of NHB

2.3 新生兒血清總膽紅素水平危險因素的Spearman相關(guān)性分析

以孕晚期維生素D 間斷、未補(bǔ)充及孕晚期血清25（OH）D 水平為自變量，以新生兒血清總膽紅素水平為因變量，行Spearman 相關(guān)性分析。結(jié)果孕晚期維生素D 間斷及未補(bǔ)充、孕晚期血清25（OH）D 水平與新生兒血清總膽紅素水平均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.658，-0.379，-1.874，P=0.046，0.021，0.000）。

2.4 試驗組產(chǎn)婦孕晚期血清25（OH）D 水平比較

結(jié)果見表3。

表3 試驗組孕晚期血清25（OH）D水平與NHB發(fā)生程度的關(guān)系［M（P25，P75），ng/mL］Tab.3 Correlation between serum 25（OH）D level in the third trimester of pregnancy and the degree of NHB in the test group［M（P25，P75），ng/mL］

3 討論

50%～80%的新生兒在出生后第1 周出現(xiàn)黃疸，當(dāng)總膽紅素水平超過5 mg/ dL 時，鞏膜和皮膚會呈淡黃色［7］。NHB 可能引起神經(jīng)功能永久性缺損和死亡等。任何引起膽紅素生成增加、代謝及排泄障礙的問題都可能造成NHB，但仍有10%～50%的NHB患兒病因不明［8］。

維生素D對于人體骨骼的健康發(fā)育、生長和維護(hù)至關(guān)重要，同時被認(rèn)為是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡來調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫的重要調(diào)節(jié)劑。妊娠期間維生素D可對胎盤植入、血管生成、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)、血糖穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響［2-4］。維生素D已被部分國家推薦為孕婦和嬰幼兒的補(bǔ)充劑，并強(qiáng)調(diào)了在食物中添加維生素D的重要性。孕婦和嬰幼兒中普遍存在維生素D 缺乏癥，缺乏率為45%～90%，其中61%的嬰幼兒缺乏率達(dá)96%［9］，這可能由陽光照射不足、富含維生素D 的飲食不足和純母乳攝入導(dǎo)致。研究表明，在孕婦的飲食中添加維生素D 與NHB 的減少有關(guān)［10］，且NHB 的發(fā)生與孕婦血清維生素D 水平呈負(fù)相關(guān)［11-13］。但也有研究表明二者間無顯著相關(guān)性［14］。本研究中妊娠期產(chǎn)婦孕晚期血清25（OH）D水平越低，分娩后患兒總膽紅素水平就越高，且NHB嚴(yán)重程度與孕晚期血清維生素D水平有關(guān)，結(jié)果與文獻(xiàn)［11-13］一致。

妊娠期女性在懷孕期間的維生素D 水平?jīng)Q定了子代生命早期的維生素D 狀態(tài)，尤其是孕晚期3 個月內(nèi)維生素D的補(bǔ)充劑量，其次是出生季節(jié)［15］。母體25（OH）D是胎兒維生素D 的主要來源，臍帶血25（OH）D 水平平均比母體低25%，同時維生素D 水平也影響胎盤功能，可維持胎兒在子宮內(nèi)的最佳發(fā)育環(huán)境［16］。一項隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，妊娠期糖尿病孕婦補(bǔ)充鈣劑及維生素D 可降低剖宮產(chǎn)率及巨大兒、NHB 的發(fā)生風(fēng)險，可能與肝臟參與維生素D合成，并在間接膽紅素轉(zhuǎn)化和高膽紅素血癥病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用有關(guān)［17］。MUTLU等［11］證實了足月兒維生素D 水平與NHB 之間的關(guān)系，并比較了NHB 患兒與健康嬰兒的維生素D 水平。結(jié)果顯示，對照組和試驗組的25（OH）D水平差異顯著（P=0.01）；同時，新生兒維生素D水平與甲狀旁腺激素呈顯著負(fù)相關(guān)（r＜0，P=0.03）。FISHER 等［18］發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D水平低于25 nmol/L 可能是血清高膽紅素的可靠預(yù)測指標(biāo)。維生素D 與NHB 的關(guān)系機(jī)制主要包括：1）促紅細(xì)胞生成素是促進(jìn)紅細(xì)胞生成的主要激素，間接膽紅素多由衰老的紅細(xì)胞或部分未成熟的紅細(xì)胞分解形成，維生素D可降低促紅細(xì)胞生成素水平，故維生素D缺乏可能會增加新生兒黃疸的發(fā)生［19］。2）新生兒紅細(xì)胞易發(fā)生氧化損傷，維生素D 具有一定的抗氧化作用，故維生素D 有助于防止紅細(xì)胞氧化損傷引起的膽紅素水平升高［20］。3）“游離激素假說”指出，維生素D 受體主要位于滋養(yǎng)層中，維生素D 通過該受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［21］。通過維生素D 受體，游離25（OH）D 可直接調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和人絨毛膜促性腺激素的產(chǎn)生，并刺激雌二醇、孕酮、維生素D結(jié)合蛋白的分泌。上述激素支持子宮胎盤的血液流動和胎盤新生血管的形成，從而促進(jìn)胎兒生長。同時，維生素D 會刺激肝臟合成維生素D 結(jié)合蛋白，其變化可能會改變游離25（OH）D 的水平及與其之間的關(guān)系。血清25（OH）D和維生素D結(jié)合蛋白水平較高的女性所孕育的新生兒發(fā)生嚴(yán)重黃疸的可能性較低［22］。

綜上所述，孕晚期產(chǎn)婦血清維生素D 水平與NHB患兒膽紅素水平呈負(fù)相關(guān)，妊娠期間應(yīng)積極補(bǔ)充維生素D，降低NHB 發(fā)生率。不足之處在于，本研究中納入回顧性研究的樣本量較小，且目前關(guān)于維生素D水平與NHB 風(fēng)險關(guān)系的機(jī)制研究較少，后續(xù)還需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的前瞻性研究。