IgG4 相關性膜性腎病一例報告

隆沐陽 劉云 劉巖

IgG4 相關性疾病（IgG4-RD）是一種病因不明的、以血清IgG4 水平升高和組織中IgG4 陽性漿細胞浸潤為表現的全身系統性自身免疫性疾病。該病無明確的全球發病率研究，據日本學者報道的發病率為（2.8～10.8）/1 000 000，發病率低。IgG4-RD 以中老年男性多見，常見受累器官包括胰腺、腎臟、膽管、肺臟和甲狀腺等，當累及腎臟時又被稱為IgG4 相關性腎病（IgG4-RKD）。IgG4-RKD 常累及腎小管，也可累及腎小球，被稱為IgG4 相關性膜性腎病（IgG4-related MN），目前臨床上主要通過病理活組織檢查（活檢）確診。本文對1 例非特異性臨床表現起病且合并多種食物過敏IgG4-related MN 患者的診療經過進行總結，以加深臨床同道對該病的認識并提高診療水平。

病 例 資 料

一、主訴與病史

患者女，52 歲。因皮膚瘙癢、突眼9 年余及排泡沫尿3 個月于2020 年5 月28 日入院。9 年前患者出現皮膚瘙癢，全身多處可見散在皮疹，多次在外院就診，考慮過敏性皮炎，予抗過敏藥物治療后瘙癢癥狀反復，同時伴有突眼表現，未服用藥物治療。2020 年2 月28 日患者因低熱自行服用伐昔洛韋、布洛芬、一清膠囊后反復出現泡沫尿，伴顏面浮腫，遂于5 月20 日至我院就診，尿常規提示尿蛋白（+++）、白蛋白26.8 g/L，血清肌酐 122.1 μmol/L，甲狀腺激素及相關抗體未見異常，診斷不排除腎病綜合征，門診予甲潑尼龍12 mg/d 治療，患者顏面浮腫漸消退，但仍排泡沫尿，為進一步治療收入院。患者既往有高血壓病、繼發性青光眼、支氣管哮喘、甲狀腺結節等病史，自訴過敏體質，對青霉素及蝦蟹、蟹籽、金鯧魚、香芋、八角、肉桂及橙子等多種食物過敏，表現為進食上述食物后出現顏面部浮腫及全身散發皮疹。

二、體格檢查

體溫36.5℃，脈搏86 次/分，呼吸16 次/分，血壓170/ 117 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，無貧血貌，雙側眼球突出，對光反射靈敏，口腔內無潰瘍，咽無充血，雙側扁桃體未見腫大。全身皮膚未見黃染、發紺，右側腰腹部可見散在皮膚色素沉著。心、肺、腹查體未見明顯異常。雙下肢無水腫，病理反射未引出。

三、實驗室及輔助檢查

入院血常規示血紅蛋白125 g /L，紅細胞4.17×10/ L，白細胞15.65×10/ L，嗜酸性粒細胞計數1.36×10/ L，嗜酸粒細胞比率8.7%，淋巴細胞4.78×10/ L，中性粒細胞計數 8.22×10/ L，血小板481×10/ L。入院次日免疫學檢查：乙型肝炎及肝炎系列標志物、抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體及抗雙鏈DNA、抗可溶性抗原（ ENA）抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、紅斑狼瘡細胞檢查及糞常規未見異常。入院第3 日血清輕鏈κ 11.87 g/L、輕鏈5. 64 g/L。血清免疫固定電泳未發現異常單克隆條帶，血清蛋白電泳圖譜中未發現M 蛋白。入院第7 日食物特異性IgG 7 項A 組+ B 組+ C 組：燕麥 57.39 kU/L（1 級） ，菠蘿 81.9 kU/L（1 級）。結果顯示患者對燕麥和菠蘿過敏。尿本周蛋白未見異常。入院第15 日免疫學檢查：血Ig4 19 700 mg/L。

四、診治過程

入院診斷：①蛋白尿查因，腎病綜合征？過敏性相關腎炎？②高血壓病1 級（中危組）；③繼發性青光眼；④支氣管哮喘。入院后先予厄貝沙坦控制血壓及減少蛋白尿治療。因患者查血球蛋白升高，球蛋白/白蛋白比例倒置，不排除骨髓瘤性腎病可能。于6 月3 日完善骨髓細胞學涂片，結果示粒細胞、紅細胞、巨核細胞系三系細胞增生，紅細胞比例略低。患者在經厄貝沙坦治療后仍排泡沫尿，因蛋白尿病因不明，于6 月8 日行腎穿刺活檢，結果示腎小球基底膜增厚，可見較多釘突樣結構。腎小管上皮細胞顆粒及空泡變性，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約60%）。腎間質多灶狀及片狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，部分區域可見席紋狀結構，另腎間質可見較多嗜酸性粒細胞浸潤，小動脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光示IgG（+++）、補體3（C3）（+++，沿毛細血管襻細顆粒狀沉積）、IgG4（+++）、磷脂酶A2 受體（PLA2R，-）、抗1型血小板反應蛋白7A 域（THSD7A）抗體（-）。免疫組織化學染色檢查（免疫組化）見IgG4漿細胞＞10 個/高倍視野。電鏡示基底膜彌漫性不規則性增厚，厚度超過1600 nm，足突彌漫性融合，基底膜內可見較多電子致密物沉積，腎間質較多炎癥細胞浸潤伴膠原纖維組織增生。病理診斷：符合Ⅲ期MN 伴重度（60%） 慢性腎小管-間質損傷。結合患者癥狀、血IgG4 升高及腎臟活檢結果，診斷考慮IgG4-RKD（MN 為主），于6 月17日開始予患者腎上腺皮質激素（激素）甲潑尼龍16 mg/d 治療，治療后動態監測患者血清IgG4、血清肌酐、白蛋白等相關指標，其泡沫尿減少，顏面部浮腫消退，血清肌酐、IgG4、IgE、嗜酸性粒細胞等逐漸下降，在此期間調整甲潑尼龍用量至12 mg/d 維持治療。患者于2021 年5 月17 日返院復診，考慮患者臨床癥狀明顯緩解，予再次完善腎穿刺活檢以評估病情。腎穿刺活檢示腎小球基底膜增厚，可見較多釘突樣結構及鏈環狀結構。腎小管上皮細胞顆粒及空泡變性，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約60%）。腎間質多灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光示IgG（++）、C3（+，沿毛細血管襻細顆粒狀沉積），IgG4（+++）、PLA2R（-）、THSD7A（-）。免疫組化示腎小球毛細血管襻及腎間質個別細胞IgG4（+）。電鏡可見腎間質炎癥細胞浸潤伴膠原纖維組織增生。病理診斷：符合Ⅲ期MN 伴少數腎小球硬化（15/93）及節段性硬化（4/93），重度（60%）慢性腎小管-間質損傷。該例患者在治療前后的相關指標及檢查結果變化見表1、圖1～3。

圖1 一例IgG4-related MN 患者在治療期間的臨床指標變化

表1 一例IgG4-related MN 患者在激素治療前后的相關檢查結果比較

討 論

目前IgG4-RD 的發病機制尚不清楚，可能機制為慢性感染下持續的抗原刺激使機體產生IL-4、IL-10 等細胞因子，進一步促進體內M2 巨噬細胞、CD4T 淋巴細胞誘導B 淋巴細胞的多克隆，從而導致 IgG4 類型轉換、體細胞突變、漿細胞擴增以及局部纖維化反應。IgG4-RKD 作為IgG4-RD 的常見類型之一，最常累及腎小管間質，也可累及腎小球，主要表現為IgG4 沉積為主的MN。據文獻統計約有10%的IgG4-RKD 報道以IgG4-related MN 為病理表現，可以與IgG4 相關性小管腎間質腎炎（IgG4-related TIN）同時或單獨出現。有研究顯示，原發性MN 以IgG4 亞型占優勢，提示IgG4 與MN 發生有密切聯系。與特發性MN 不同，IgG4-related MN 病理結果多提示PLA2R 抗體陰性。目前國內對于IgG4-RKD 認識不深，加之該病患者出現腎功能異常、泡沫尿或累及其他器官組織形成腫塊等臨床表征不具特異性，因此極易被誤診為腫瘤或者其他自身免疫性疾病。

圖2 一例IgG4-related MN 患者的眼眶影像學檢查結果

本例患者骨髓細胞涂片及血清蛋白電泳結果均未發現明顯異常，腎臟組織免疫熒光未見輕鏈沉積，可排除漿細胞異常增生性疾病；患者無腎外紫癜癥狀，腎臟病理未見系膜細胞增生及IgA 沉積，可排除紫癜性腎炎和IgA 腎病；患者抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體及抗雙鏈DNA、抗ENA抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、紅斑狼瘡細胞等檢查陰性，且無出現關節及皮膚癥狀，可排除狼瘡腎炎及其他自身免疫疾病引起的腎臟損害，本例患者有甲狀腺結節，血清IgG4 升高（達到19 700 mg/L），腎臟活檢呈現典型病理征（免疫組化可見間質較多漿細胞浸潤，IgG4漿細胞＞10 個/高倍視野），結合日本腎臟學會提出的診斷標準，可以明確診斷為IgG4-RKD，因腎活檢示腎小球基底膜增厚，免疫熒光示腎小球IgG4 陽性，血清PLA2R 抗體陰性，提示合并IgG4-related MN。

本例患者以突眼起病，有甲狀腺結節，極易被誤診為甲狀腺相關疾病。通過激素治療后，患者眼球突出癥狀明顯緩解，MRI 示眼眶軟組織增生減少，由于無明確病理結果，推測此癥狀可能是IgG4-RD 累及眼眶引起。經過激素治療后復查腎活檢結果示腎間質水腫較前消退，免疫組化僅見個別IgG4漿細胞，考慮患者臨床癥狀改善。眼眶MRI 示軟組織增生減少，同時血清IgG4 水平下降，尿蛋白轉陰，符合 IgG4-RD 管理和治療國際共識指南提出的改善標準。近1 年以來，患者的腎臟損害明顯，病情進展迅速，雖經激素治療后患者病情改善，但不足的是筆者僅意識到疾病發展處于腎臟損害階段，僅局限于反復的腎臟活檢，未完善其余相關器官組織活檢，未能關注及評估是否合并多系統損傷。

圖3 一例IgG4-related MN 患者在治療前后的腎組織病理活檢結果

值得注意的是，本例患者的過敏可能與IgG4-RKD 可能存在某種聯系。首先此患者既往反復出現皮膚瘙癢及對多種食物過敏，可能存在長期食物不耐受。入院后完善多種過敏原檢測，結果提示患者對菠蘿和燕麥過敏。研究顯示過敏反應與嗜酸性粒細胞增多、IgE 升高密切相關。據文獻報道，33%～48% 的IgG4-RKD 患者嗜酸性粒細胞增多，有70%的IgG4-RKD 患者血清IgE 水平上升。國內王姝月等的研究顯示，在28 例IgG4-RD 患者中，82.1%的患者嗜酸性粒細胞增多，同時存在過敏史或過敏癥狀，并且嗜酸性粒細胞變化與血清IgG4 呈正相關，所以長期的過敏反應與IgG4-RKD 可能存在密切聯系，但是兩者孰為因果尚不清楚。有研究表明，過敏反應是抗原激活2 型輔助性T 淋巴細胞（Th2）使IL-5 連續釋放引起嗜酸性粒細胞增多的過程。Th2 同時可以促進IgE 和IgG4 的表達、分泌以及通過激活調節性T 淋巴細胞和轉化生長因子-β 參與IgG4-RD 特有的纖維化過程。有學者提出Th2 介導免疫反應的最初免疫刺激是自身免疫。IgG4-RD 本身屬于自身免疫性疾病，可累及全身包括腎臟等多個器官，由此可見Th2 可能通過介導自身免疫誘發IgG4-RKD。另外，有研究顯示細胞內膜聯蛋白A11 作為IgG4-RD 中的一種可識別IgG4 的自身抗原，其和 IgG4的表達密切相關。也有學者提出相關假設：職業性抗原或食物和動物抗原可能會引起靶器官的組織損傷，并連續釋放細胞內抗原如膜聯蛋白A11，從而誘發易感個體的自身免疫應答發生。因此筆者推測，長期食用致敏食物原的患者可能因體內相關抗原持續性存在而引發一系列損傷，誘發IgG4-RD 的發生。本例患者的診治過程及轉歸也強烈提示，IgG4-RD 很可能是機體長期受過敏原的刺激轉變為免疫系統的變態反應，從長期免疫適應或者免疫耐受最終演變為慢性變態反應，出現IgG4 過多分泌，造成多系統損傷。

總之，在臨床診治過程中遇到反復過敏、腎功能異常及相關器官組織纖維化時應注意排除IgG4-RD，重視相關鑒別診斷，對于過敏性體質的患者有必要常規進行過敏原的篩查，盡早完善IgE、IgG4、影像學和組織病理學等檢查，關注及評估患者是否合并多系統損傷，以早期干預及治療。同時，激素作為IgG4-RD 的一線治療用藥，應盡早使用以延緩病情進展，并叮囑患者在生活中避免接觸高危過敏原，有利于預防IgG4-RD 的發生。