磁共振引導(dǎo)聚焦超聲術(shù)治療難治性子宮腺肌病的療效評(píng)估

王娟，周守國(guó)，黃耀渠

子宮腺肌病是婦科常見(jiàn)病，以子宮內(nèi)膜的腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層生長(zhǎng)為特征，常引起進(jìn)行性痛經(jīng)加重、經(jīng)量增多、子宮體積增大，導(dǎo)致繼發(fā)性貧血及各種壓迫癥狀，嚴(yán)重影響患者的身心健康、生活質(zhì)量和工作狀態(tài)[1]。隨著病情的進(jìn)展，子宮及宮腔逐漸變大，出現(xiàn)難以控制的子宮大出血及難以忍受的痛經(jīng)，對(duì)于此類難治性子宮腺肌病，又因有生育要求或有強(qiáng)烈保留子宮意愿的患者，目前常用的各種保守治療方法失敗率高且效果均差[2]。磁共振引導(dǎo)聚焦超聲術(shù)(magnetic resonance guided focused ultrasound surgery，MRgFUS)是一種非侵入性的無(wú)創(chuàng)治療方法，在磁共振引導(dǎo)下具有精準(zhǔn)的解剖定位及實(shí)時(shí)的測(cè)溫技術(shù)優(yōu)勢(shì)，保證了治療的安全性和有效性[3]。本研究應(yīng)用MRgFUS治療一組難治性子宮腺肌病患者并隨訪觀察，探討其臨床療效，旨在為MRgFUS治療難治性子宮腺肌病提供參考。

材料與方法

1.病例資料

搜集2017年8月至2021年5月在我院行MRgFUS治療的難治性子宮腺肌病患者38例，年齡26～49歲，平均(36.4±4.6)歲，病程(5.4±2.3)年，宮腔直徑均大于10 cm，合并貧血者32例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①不同程度的痛經(jīng)或經(jīng)量增多癥狀持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月；②經(jīng)影像學(xué)檢查、宮腔鏡檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等證實(shí)為子宮腺肌病；③同意接受MRgFUS治療及隨訪；④下腹部皮下脂肪厚度≤4 cm；⑤患者具有語(yǔ)言表述及溝通能力；⑥患者一般情況好，能夠耐受并保持2 h或更長(zhǎng)時(shí)間俯臥體位。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI掃描禁忌癥；②懷疑或確診子宮惡性腫瘤；③懷孕；④未被控制的急性盆腔炎癥；⑤治療的超聲通路上有廣泛的腹壁疤痕、無(wú)法消除的腸管阻擋；⑥有嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能障礙或出凝血功能障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者接受MRgFUS治療前均簽署知情同意書(shū)。

2.MRgFUS治療前的預(yù)處理

所有患者在MRgFUS治療前，根據(jù)病灶MRI檢查T(mén)2WI信號(hào)，均需接受2～4次促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)注射的預(yù)處理。于月經(jīng)來(lái)潮第1天皮下注射GnRH-a(醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，英國(guó)倫敦阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))，間隔28天再注射一次。患者行GnRH-a預(yù)處理是為了減少子宮腺肌病病灶的血供，降低病灶MRI檢查上T2WI序列的信號(hào)，有利于MRgFUS治療時(shí)的溫度提升。GnRH-a預(yù)處理結(jié)束的判定標(biāo)準(zhǔn)為病灶在MRI檢查T(mén)2WI序列上的信號(hào)等于或低于鄰近子宮肌層信號(hào)。

3.MRgFUS治療

設(shè)備：MRgFUS治療系統(tǒng)(ExAblate 2100，以色列InSightec公司)配合3.0T GE 750W MRI掃描儀使用。術(shù)前留置導(dǎo)尿管、清潔灌腸及開(kāi)放靜脈通道。患者俯臥于治療床上。將矢狀面、橫軸面及冠狀面T2WI序列圖像導(dǎo)入治療系統(tǒng)工作站，設(shè)置腹壁皮膚標(biāo)記、腸管保護(hù)、恥骨保護(hù)及骶骨保護(hù)區(qū)域，并規(guī)劃治療區(qū)域。按照治療計(jì)劃，逐點(diǎn)進(jìn)行聚焦超聲治療。實(shí)時(shí)溫度監(jiān)控調(diào)整治療參數(shù)。治療時(shí)全程使用無(wú)磁監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)患者的脈搏及外周血氧飽和度，治療結(jié)束時(shí)行MRI即刻增強(qiáng)掃描了解病灶消融情況。

4.MRI檢查方法

所有患者治療前、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月均行盆腔常規(guī)MRI檢查及即刻增強(qiáng)MRI檢查。MRI檢查采用3.0T GE 750W MRI掃描儀，體部相控陣線圈，患者取俯臥位，主要序列及掃描參數(shù)見(jiàn)表1。增強(qiáng)MRI檢查經(jīng)肘靜脈通道注射對(duì)比劑釓特酸葡胺 (Gd-DOTA，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，劑量0.1 mmol/kg。

表1 盆腔MRI主要掃描參數(shù)

5.評(píng)價(jià)指標(biāo)

病灶體積：在治療工作站上，采用累積體積法計(jì)算病灶體積(圖1)。疼痛VAS評(píng)分：痛經(jīng)情況按視覺(jué)模擬評(píng)分法(Visual Analogue Scale，VAS)評(píng)估，患者根據(jù)自己所感受的程度選擇疼痛程度評(píng)級(jí)，標(biāo)尺1～10 cm，0代表無(wú)痛，10代表難以忍受的最強(qiáng)烈的疼痛。月經(jīng)量采用月經(jīng)失血圖(Pictorial blood loss assessment chart，PBAC)進(jìn)行評(píng)估，按照PBAC評(píng)分表記錄并給予評(píng)分[4]，PBAC評(píng)分超過(guò)100分視為月經(jīng)量大于80 mL，可診斷為月經(jīng)過(guò)多。血清CA125(正常范圍是0～35 U/ml)及血紅蛋白(正常范圍是110～150 g/L)，通過(guò)觀察治療前后這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化來(lái)評(píng)估治療效果。

圖1 患者，女，34歲，子宮腺肌病5年，已育1孩，有再次生育要求。MRgFUS治療后8個(gè)月自然受孕，目前妊娠中。a) 治療前矢狀面T2WI示病灶主要位于后壁肌層內(nèi)，病灶邊界不清； b) 逐一在治療前矢狀面T2WI圖像上勾畫(huà)病灶所有層面，系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算出累積病灶體積； c) 治療后3個(gè)月矢狀面T2WI圖像；d) 逐一在治療后3個(gè)月矢狀面T2WI圖像上勾畫(huà)病灶所有層面，系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算出累積病灶體積；e) 治療后3個(gè)月增強(qiáng)矢狀面T1WI示子宮較治療前縮小，子宮后壁腺肌病病灶大部分呈無(wú)強(qiáng)化的非灌注區(qū)；f) 治療后6個(gè)月增強(qiáng)矢狀面T1WI示子宮較治療后3個(gè)月進(jìn)一步縮小，子宮后壁腺肌病病灶大部分呈無(wú)強(qiáng)化的非灌注區(qū)。 圖2 患者，女，49歲，子宮腺肌病8年，有強(qiáng)烈保留子宮意愿拒絕手術(shù)切除子宮。a) 治療前矢狀面T2WI示子宮明顯增大宮底達(dá)臍上4cm，病灶幾乎累及全部肌層，病灶邊界不清；b) 治療結(jié)束即刻增強(qiáng)矢狀面T1WI示腺肌病病灶絕大部分消融呈無(wú)強(qiáng)化的非灌注區(qū)；c) 治療后3個(gè)月增強(qiáng)矢狀面T1WI示子宮較治療前縮小，腺肌病病灶大部分呈無(wú)強(qiáng)化的非灌注區(qū)。

6.MRgFUS治療后隨訪

MRgFUS治療后3個(gè)月及6個(gè)月回醫(yī)院隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者一般情況、癥狀、不良反應(yīng)、病灶體積、疼痛VAS評(píng)分、月經(jīng)量PBAC評(píng)分、血清CA125及血紅蛋白。長(zhǎng)期跟蹤隨訪患者懷孕及妊娠情況、后續(xù)治療及病情長(zhǎng)期管理情況。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.患者M(jìn)RgFUS治療前后各參數(shù)測(cè)量值及比較

本組38例患者中，MRgFUS治療結(jié)束時(shí)即刻MRI增強(qiáng)掃描均顯示病灶消融(圖1、2)。患者M(jìn)RgFUS治療前、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月的病灶體積、VAS評(píng)分、月經(jīng)量PBAC評(píng)分、CA125、血紅蛋白值見(jiàn)表2。對(duì)患者M(jìn)Rg-FUS治療前、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月的病灶體積、VAS評(píng)分、月經(jīng)量PBAC評(píng)分、CA125、血紅蛋白值進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，各組各指標(biāo)均符合正態(tài)分布(P值均>0.05)。重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，患者M(jìn)RgFUS治療前、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月的病灶體積、VAS評(píng)分、月經(jīng)量PBAC評(píng)分、CA125、血紅蛋白值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，病灶體積與VAS評(píng)分、月經(jīng)量PBAC評(píng)分、CA125呈正相關(guān)(r值分別為0.705、0.715、0.578，P<0.05)，病灶體積與血紅蛋白值呈負(fù)相關(guān)(r值為-0.439，P<0.05，圖3～6)。

表2 患者M(jìn)RgFUS治療前后各參數(shù)測(cè)量值及比較

圖3 病灶體積與VAS評(píng)分呈正相關(guān)(r值為0.705，P<0.05)。圖4 病灶體積與月經(jīng)量PBAC評(píng)分呈正相關(guān)(r值為0.715，P<0.05)。圖5 病灶體積與CA125呈正相關(guān)(r值為0.578，P<0.05)。圖6 病灶體積與血紅蛋白值呈負(fù)相關(guān)(r值為-0.439，P<0.05)。

2.不良反應(yīng)情況

38例患者中有19例出現(xiàn)1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的不良反應(yīng)，發(fā)生率為50%(19/38)。皮膚紅斑12例，無(wú)明顯水泡形成，外敷對(duì)癥治療3天內(nèi)消失；皮膚水泡3例，外涂治療燒傷藥油2周痊愈；單側(cè)下肢疼痛及麻木9例，行營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及地塞米松減輕神經(jīng)水腫治療，除1例患者10周內(nèi)痊愈外，其他均在1～2周內(nèi)痊愈；陰道排液9例，為淡黃色或淡紅色清亮液體，不伴有發(fā)熱、下腹痛及異味，未做特殊處理，持續(xù)2周至1個(gè)月消失。所有患者均未出現(xiàn)內(nèi)臟損傷、下肢靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥及嚴(yán)重后遺癥。

3.隨訪妊娠情況

隨訪發(fā)現(xiàn)有5例患者M(jìn)RgFUS治療后自然妊娠，其中1例足月順產(chǎn)嬰兒1個(gè)，1例早產(chǎn)剖腹產(chǎn)嬰兒1個(gè)，1例妊娠中，2例為計(jì)劃外懷孕自主選擇終止妊娠。

討 論

子宮腺肌病為育齡期女性常見(jiàn)良性疾病，目前子宮切除是唯一的根治方法，但子宮具有生育、免疫及內(nèi)分泌多種功能，未生育或者有再次生育要求以及有強(qiáng)烈保留子宮意愿的患者會(huì)選擇保留子宮的保守治療方法。但對(duì)于難治性子宮腺肌病，由于子宮體積、宮腔體積及子宮內(nèi)膜面積的明顯增大，藥物保守治療難以發(fā)揮作用，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(Levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNS-IUS)(曼月樂(lè)環(huán))的宮腔置入后脫落率高，目前有限的幾種保守治療手段效果均差。MRgFUS治療是在MRI的引導(dǎo)下，精準(zhǔn)地將超聲波聚焦于病灶組織內(nèi)，產(chǎn)生65～85℃的高溫，使組織產(chǎn)生凝固性壞死，在精準(zhǔn)消融病灶的同時(shí)避免損傷治療區(qū)域以外的組織[5-6]。對(duì)于僅有保留子宮但無(wú)生育要求的患者，MRgFUS治療時(shí)會(huì)盡可能多地消融腺肌病病灶及一部分子宮內(nèi)膜，這樣不僅可以確保治療效果、減輕痛經(jīng)癥狀，還能由于部分內(nèi)膜的消融使得月經(jīng)量減少、改善或糾正貧血；對(duì)于有生育要求的患者，由于MRgFUS治療的精準(zhǔn)性，可以在消融病灶的同時(shí)將內(nèi)膜充分避開(kāi)、保護(hù)起來(lái)，這樣既可以消融腺肌病病灶改善子宮孕育內(nèi)環(huán)境，又可以不損傷內(nèi)膜為孕育提供完整內(nèi)膜保障。MRgFUS治療能為有保子宮保生育要求的難治性子宮腺肌病患者提供精準(zhǔn)、個(gè)性化的治療方案。

本組研究發(fā)現(xiàn)MRgFUS治療后，病灶體積、痛經(jīng)緩解及經(jīng)量減少方面均有不同程度改善，與其它研究結(jié)果相仿[7-8]。MRgFUS治療可有效消融子宮腺肌病病灶產(chǎn)生凝固性壞死、壞死組織吸收縮小，使得病灶體積縮小及相應(yīng)的子宮縮小，減輕增大子宮對(duì)鄰近臟器的壓迫，改善如尿頻等壓迫癥狀。本研究使用VSA評(píng)分評(píng)估患者痛經(jīng)程度，在MRgFUS治療后3個(gè)月及6個(gè)月，VSA評(píng)分明顯改善，表明治療后痛經(jīng)明顯緩解。月經(jīng)過(guò)多是子宮腺肌病患者的常見(jiàn)癥狀，本研究發(fā)現(xiàn)MRgFUS治療后3個(gè)月及6個(gè)月，月經(jīng)量PBAC評(píng)分較治療前明顯下降，月經(jīng)量正常或接近正常，血紅蛋白濃度恢復(fù)，貧血狀況得到糾正或明顯改善。

子宮腺肌病患者可伴有血清CA125水平的升高，血清CA125是子宮腺肌病常用的輔助診斷指標(biāo)。一般認(rèn)為，子宮肌瘤并不會(huì)引起血清CA125水平升高，故而CA125可用于臨床鑒別子宮腺肌病與子宮肌瘤。有學(xué)者提出血清CA125水平升高可能與侵入子宮肌層的子宮內(nèi)膜的數(shù)量或子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病病灶體積與CA125水平呈正相關(guān)，與前者研究結(jié)果一致。結(jié)合既往文獻(xiàn)及本研究，筆者認(rèn)為可根據(jù)CA125水平的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)子宮腺肌病進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)。

MRgFUS治療的不良反應(yīng)一般無(wú)需處理或短時(shí)間對(duì)癥處理可緩解，極少出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。雖然本組中未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及后遺癥，但本組病例中出現(xiàn)單側(cè)下肢疼痛及麻木的發(fā)生率為23.7%(9/38)(僅1例10周內(nèi)痊愈，余8例均在1～2周內(nèi)痊愈)，較本中心前期研究結(jié)果高[10]。分析原因，可能與本組患者為難治性子宮腺肌病有關(guān)。與子宮肌瘤不同，子宮腺肌病病灶沒(méi)有明確的包膜限制熱量擴(kuò)散，加之腺肌病病灶內(nèi)血供豐富的腺體組織不利于能量聚焦，故而病灶內(nèi)的升溫較子宮肌瘤困難，治療時(shí)常需給出更高的超聲能量。并且，本組病例為難治性子宮腺肌病，病灶體積較非難治性更大，所需治療時(shí)間更長(zhǎng)，需要更高的超聲能量以保證治療升溫效果；病灶大，導(dǎo)致治療病灶與骶骨距離近，超聲聚焦后場(chǎng)殘余能量更多的被骶骨吸收，使得骶骨內(nèi)骶神經(jīng)受到熱刺激產(chǎn)生水腫、損傷。為了兼顧治療的升溫效果和安全性，我們應(yīng)用GnRH-a預(yù)處理抑制腺體增殖和減少血供[11]，保證了難治性子宮腺肌病的MRgFUS治療效果。

本研究存在以下不足：①病例數(shù)有限，有可能影響本研究結(jié)果的判定，下一步將搜集更多病例資料進(jìn)行分析；②未對(duì)患者進(jìn)行治療后更長(zhǎng)時(shí)間(大于6個(gè)月)的各參數(shù)對(duì)比研究及系統(tǒng)追蹤隨訪，下一步將開(kāi)展治療后長(zhǎng)期隨訪及治療后子宮腺肌病患者多手段后續(xù)治療的長(zhǎng)期管理追蹤。

綜上所述，MRgFUS治療作為一種新型無(wú)創(chuàng)的治療難治性子宮腺肌病的方法，尤其對(duì)于有生育要求和保留子宮意愿的患者，能對(duì)病灶進(jìn)行有效治療，改善痛經(jīng)及月經(jīng)量明顯增多的癥狀，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。