比較MRI-DWI單雙指數(shù)模型術(shù)前預(yù)測肝細(xì)胞癌微血管侵犯的Meta分析

王飛，鄢春月，任安偉，儲松

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)指顯微鏡下侵犯門靜脈或肝靜脈等終末分支小血管的微轉(zhuǎn)移癌栓或襯覆在脈管腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)[1-2]。HCC發(fā)生MVI的概率為15.00%～57.10%[3]。相關(guān)研究報道，MVI是HCC病理學(xué)上最具特征性的腫瘤惡性生物學(xué)行為[4-7]，HCC-MVI陽性患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率亦是HCC-MVI陰性患者的4.4倍[8]。因此，探究一種術(shù)前無創(chuàng)性定量預(yù)測HCC-MVI的檢查方法及預(yù)測模型，顯得尤為重要。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)雙指數(shù)模型參數(shù)D值(真實(shí)擴(kuò)散系數(shù))、D*值(灌注擴(kuò)散系數(shù))、f值(灌注分?jǐn)?shù))是基于雙指數(shù)模型信號衰減，通過對b值的選擇，將單純水分子的擴(kuò)散與血流微灌注區(qū)分開而得到。近年來，多項研究表明[9-31]，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)單指數(shù)模型參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值及IVIM雙指數(shù)模型參數(shù)(D值、D*值、f值)可對HCC-MVI進(jìn)行術(shù)前預(yù)測，但部分研究在上述參數(shù)術(shù)前能否鑒別HCC-MVI上存在分歧，在術(shù)前預(yù)測HCC-MVI陽性效能的優(yōu)劣上觀點(diǎn)不一，各效應(yīng)指標(biāo)相差較大，且樣本量較小。因此，本研究擬通過Meta分析及系統(tǒng)評價，旨在為后續(xù)研究及臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

材料與方法

1.文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Web of science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，時間從建庫至2020年11月20日。中文檢索“磁共振表觀擴(kuò)散系數(shù)”或“體素內(nèi)不相干運(yùn)動”或“DWI”或“ADC值”或“IVIM”和“(“肝細(xì)胞癌”或“微血管侵犯”)和(“肝癌微血管侵犯”或“肝細(xì)胞癌微血管侵犯”)”；英文檢索“diffusion weighted imaging”O(jiān)R “DWI” OR “apparent diffusion coefficient” OR “intravoxel incoherent motion” OR “IVIM” AND “(“hepatocellular carcinoma” or HCC)and (“microvascular invasion” or “hepatocellular carcinoma microvascular invasion”)”。并對檢索提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，研究目標(biāo)為人類。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，內(nèi)容為DWI或IVIM術(shù)前預(yù)測HCC-MVI的相關(guān)研究；②以病理為金標(biāo)準(zhǔn)，總樣本≥30例；③能直接提取單指模型參數(shù)ADC值或雙指模型參數(shù)D值、D*值、f值術(shù)前預(yù)測HCC-MVI的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差或敏感度及特異度，計算真陽性值(true positive，TP)、假陽性值(false positive，F(xiàn)P)、假陰性值(false negative，F(xiàn)N)和真陰性值(true negative，TN)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②評述、綜述或會議。

3.文獻(xiàn)篩選及資料提取

將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress去重后，由王飛和鄢春月獨(dú)自嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提取文獻(xiàn)的基本特征及診斷參數(shù)，所得數(shù)據(jù)相互復(fù)核3次。

4.質(zhì)量評價

由任安偉和儲松獨(dú)自對納入文獻(xiàn)采用診斷試驗質(zhì)量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)量表14條標(biāo)準(zhǔn)[32]按“是”1分、“不清楚”0分、“否”-1分進(jìn)行QUADAS評分，出現(xiàn)分歧時王飛加入，三者共同商討決定，總分14分。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3及Meta-Disc 1.4軟件對連續(xù)性數(shù)據(jù)及診斷性研究進(jìn)行匯總。采用Q檢驗P值及I2評判異質(zhì)性，I2>50%或P<0.05為研究間存在較高異質(zhì)性，予隨機(jī)效應(yīng)模型合并，反之則固定效應(yīng)模型合并。連續(xù)性數(shù)據(jù)以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)為效應(yīng)指標(biāo)；計算診斷性研究納入文獻(xiàn)的Spearman相關(guān)系數(shù)，集成受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線及各效應(yīng)指標(biāo)，計算曲線下面積(area under curve，AUC)。采用stata12軟件繪制漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，行敏感性分析及亞組分析探討異質(zhì)性來源，組間行Mann-WhitneyU檢驗。

結(jié) 果

1.納入研究的基本特征

按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(圖1)最終納入23篇文獻(xiàn)[9-31]，研究ADC值共2301例HCC(MVI陽性911例，MVI陰性1390例)，D值共413例HCC(MVI陽性164例，MVI陰性249例)，D*值共413例HCC(MVI陽性164例，MVI陰性249例)，f值共413例HCC(MVI陽性164例，MVI陰性249例)，納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1，診斷性研究的部分參數(shù)見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

表2 術(shù)前預(yù)測HCC-MVI陽性的診斷參數(shù)

2.Meta分析結(jié)果

單指數(shù)模型參數(shù):23項研究(n=2301)報道ADC值術(shù)前定量預(yù)測HCC-MVI，存在明顯異質(zhì)性(I2=83%)，予隨機(jī)效應(yīng)模型合并，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.70，95%CI:-0.94～-0.47，P<0.00001，圖2a)。

雙指數(shù)模型參數(shù):7項研究(n=413)分別報道了D值、D*值、f值術(shù)前定量預(yù)測HCC-MVI，均無異質(zhì)性(I2=0%)，予固定效應(yīng)模型合并。D值(SMD=-1.01，95%CI:-1.22～-0.79，P<0.00001，圖2b)的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而D*值(SMD=-0.11，95%CI:-0.31～0.09，P=0.30，圖2c)、f值(SMD=-0.11，95%CI:-0.31～0.09，P=0.28，圖2d)的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 a) ADC值術(shù)前鑒別HCC是否MVI的森林圖; b) D值術(shù)前鑒別HCC是否MVI的森林圖; c) D*值術(shù)前鑒別HCC是否MVI的森林圖; d) f值術(shù)前鑒別HCC是否MVI的森林圖。

3.ADC值及D值術(shù)前預(yù)測HCC-MVI陽性的效能

根據(jù)Spearman相關(guān)系數(shù)，ADC值涉及13項研究(r=0.482，P=0.095)，D值涉及6項研究(r=0.771，P=0.072)，均提示不存在閾值效應(yīng)。合并及比較ADC值、D值術(shù)前定量預(yù)測HCC-MVI陽性的效應(yīng)指標(biāo)(表3)，SROC曲線見圖3a、3b。

圖3 a) ADC值術(shù)前預(yù)測HCC-MVI陽性的SROC曲線; b) D值術(shù)前預(yù)測HCC-MVI陽性的SROC曲線。

表3 術(shù)前定量預(yù)測HCC-MVI陽性的效應(yīng)指標(biāo)

4.敏感性分析

ADC值的連續(xù)性數(shù)據(jù)研究存在明顯異質(zhì)性，逐一排除每一項研究后，敏感性分析結(jié)果為-0.58(95%CI:-0.67～-0.49，圖4)，提示各研究結(jié)果穩(wěn)定。

圖4 敏感性分析圖。 圖5 a) ADC值的Begg's漏斗圖; b) D值的Begg's漏斗圖; c) D*值的Begg's漏斗圖； d) f值的Begg's漏斗圖。

5.亞組分析

ADC值和D值診斷性研究的合并敏感度及特異度具有一定異質(zhì)性，行亞組分析探討異質(zhì)性來源(表4)。

表4 診斷性研究的亞組分析

6.發(fā)表偏倚檢測

以Begg's漏斗圖判斷ADC值(P=0.673，圖5a)、D值(P=0.764，圖5b)、D*值(P=0.230，圖5c)、f值(P=0.707，圖5d)等各研究均無顯著的發(fā)表偏倚(P>0.1)。

討 論

本Meta分析共納入23篇文獻(xiàn)，包括3540例HCC，其中MVI陽性1403例(39.6%)。以Begg's漏斗圖判斷各研究不存在發(fā)表偏倚(P>0.1)，質(zhì)量評價QUADAS-2量表評分均≥10分，ADC值、D值術(shù)前預(yù)測HCC-MVI陽性的Spearman相關(guān)系數(shù)提示不存在閾值效應(yīng)(P>0.05)，表明納入文獻(xiàn)的可信度高，結(jié)果可靠。

本研究結(jié)果顯示HCC-MVI陽性的單指數(shù)模型參數(shù)ADC值明顯低于HCC-MVI陰性(P<0.00001)，這與Xu等[10]、Okamura等[11]的研究結(jié)果相似，而與Kim等[28](P=0.071)、Chuang等[26](P=0.686)、李旭輝等[29](P=0.104)、張倩等[23](P=0.626)的研究結(jié)果不符，分析原因可能為：①ADC值是對癌灶內(nèi)水分子受限程度的定量反映，易受掃描儀器、b值大小及癌細(xì)胞密集程度的影響，不同的研究掃描參數(shù)不同；②不同的研究者勾畫不同范圍的感興趣區(qū)，所得ADC值亦有不同；③部分研究未指定明確的納排標(biāo)準(zhǔn)及盲法，導(dǎo)致研究設(shè)計不統(tǒng)一，加上部分研究在比較差異時所用的統(tǒng)計學(xué)方法亦有不同，造成了差異。本研究結(jié)果顯示雙指數(shù)模型參數(shù)D值術(shù)前鑒別HCC是否合并MVI的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)，表明HCC-MVI陽性的D值明顯低于HCC-MVI陰性。上述ADC值和D值術(shù)前預(yù)測HCC-MVI的SMD及95%可信區(qū)間雖然較窄，但明顯遠(yuǎn)離0參考線，表明兩者對HCC是否合并MVI的鑒別價值較高。D*值、f值為雙指數(shù)模型的微循環(huán)血流灌注參數(shù)，本研究結(jié)果顯示D*值、f值術(shù)前鑒別HCC是否合并MVI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.1)，分析原因可能為：①D*值主要與微循環(huán)血流速度有關(guān)，這可能導(dǎo)致主觀動態(tài)下測值不準(zhǔn)，加上D*值容易受機(jī)器信號及噪聲變化的影響，使得所測D*值更不能如實(shí)反映癌灶的真實(shí)值；②f值為微循環(huán)血流灌注分?jǐn)?shù)，微循環(huán)血流時刻處于動態(tài)，可重復(fù)性較差。

ADC值、D值術(shù)前定量預(yù)測HCC-MVI陽性效能的優(yōu)劣，目前尚不統(tǒng)一。張?zhí)碓碵30]研究認(rèn)為ADC值的敏感度高于D值，而Li等[17]研究認(rèn)為ADC值的敏感度要低于D值；張躍[31]、李宏翔等[21]研究認(rèn)為ADC值的特異度要高于D值，而Zhao等[20]研究則認(rèn)為兩者的特異度相當(dāng)。本研究結(jié)果顯示D值術(shù)前預(yù)測HCC-MVI陽性的合并敏感度及特異度均高于ADC值，這與Wei等[24]的研究結(jié)果相似；相比ADC值，D值術(shù)前預(yù)測HCC-MVI陽性的AUC更大，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.456，P=0.014)，表明D值術(shù)前定量預(yù)測HCC-MVI陽性的效能更高、更敏感，分析原因可能是所測ADC值忽略了癌灶內(nèi)仍有微循環(huán)灌注的影響，而D值通過改變b值將組織內(nèi)單純水分子的擴(kuò)散及微循環(huán)灌注區(qū)分開，使得所測D值較ADC值更為真實(shí)。

本研究具有一定異質(zhì)性，通過敏感性分析及亞組分析尋找異質(zhì)性來源。敏感性分析結(jié)果顯示ADC值術(shù)前預(yù)測HCC是否MVI的SMD及95%可信區(qū)間均未跨過1，表明納入研究結(jié)果穩(wěn)定性好。按MVI陽性與陰性比例(≥0.6與<0.6)進(jìn)行分組后，ADC值合并敏感度異質(zhì)性I2明顯下降，且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.155，P=0.031)，提示可能為異質(zhì)性來源；按文獻(xiàn)類型(中文與英文)、樣本量(>40與≤40)進(jìn)行分組后，D值的合并敏感度及特異度異質(zhì)性I2明顯下降，提示可能為異質(zhì)性來源。本研究存在以下局限:①納入研究大多為回顧性研究，一定程度上增加了混淆偏倚的風(fēng)險；②大部分研究來自亞洲，存在一定的地域偏倚。

綜上所述，HCC-MVI陽性的D值及ADC值明顯低于HCC-MVI陰性，D值術(shù)前定量預(yù)測HCC-MVI陽性的效能明顯優(yōu)于ADC值，具有更高的敏感度及特異度，D值可作為一個可靠的術(shù)前定量預(yù)測HCC-MVI的參數(shù)。