動脈粥樣硬化成像技術的應用進展

史張，劉崎，滕忠照，陸建平

動脈粥樣硬化是一個可累及全身多部位血管的慢性疾病，進展緩慢且無癥狀期較長，但隨著疾病的進展，動脈粥樣硬化晚期多表現為責任血管的管腔狹窄、病變部位斑塊形成，從而引起患者臨床癥狀，如果不及時治療，也可因管腔狹窄或閉塞、斑塊破裂等因素導致局部組織器官發生缺血事件，給人類健康帶來沉重負擔[1]。

近年來，隨著血管成像技術的迅速發展，動脈粥樣硬化所形成的斑塊能夠被可視化定性及定量評估，且相關研究發現其某些形態特征與疾病的進展密切相關[2]。同時，傳統的成像技術與新型納米造影劑和生物示蹤劑相結合，使斑塊的生物活性得到更多、更全面地評估，既完善了我們對動脈粥樣硬化病理生理機制的認知，也提高了發現疾病、評估風險和指導治療的能力。因此，本文通過有創技術和無創技術兩大方面，對可用于動脈粥樣硬化疾病成像的技術進行綜述。

有創血管成像

有創血管成像，即侵入式血管成像，亦稱為血管內成像，指檢查時儀器的一部分(探頭、導絲等)進入人體血管腔內的檢查方法，其主要目的是檢測血管管腔形態、判定狹窄程度，初步評估動脈粥樣硬化斑塊，同時可以對整個血管區域內的動脈粥樣硬化疾病程度進行整體評估，主要包括血管內超聲(intra-vascular ultrasound，IVUS)、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、近紅外光譜(near-infrared spectroscopy，NIRS)分析和數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)等。

1.IVUS

IVUS是一種成熟的血管腔內成像技術，它通過導管技術將微型超聲探頭送入血管腔內，從而得到顯示血管橫截面的高分辨率灰度圖像，并且探頭可以直接觀察到鄰近管壁的動脈粥樣硬化斑塊形態，同時經過運算處理不同組織的不同回聲頻率，可以進一步對斑塊的組織成分進行定量分析[3]。IVUS既可以顯示動脈粥樣硬化斑塊和相鄰血管壁的結構，也可以根據斑塊回聲的強度與血管周圍外膜或外膜周圍組織的回聲進行比較，來確定斑塊類型，包括低回聲斑塊(脂質含量較多的軟斑塊)、等回聲斑塊(纖維斑塊)、高回聲斑塊(鈣化斑塊)和混合性斑塊(指斑塊含有1種以上回聲特性的組織)。但近年來相關研究發現，IVUS 斑塊的回聲強度不能完全代表其病理學特征[4]，盡管IVUS組織穿透力較強，但其因空間分辨率的限制而很難精確測量斑塊表面薄層纖維帽的厚度；而且，IVUS與常規超聲檢查一樣，會因鈣化沉積產生聲影而掩蓋了其后方組織細節的顯示。

2.OCT

OCT是繼IVUS之后出現的一種新型血管腔內成像技術，其應用近紅外光并通過光纖傳輸記錄下不同深度生物組織的反射光再由計算機構建出人眼可辨別的血管圖像。OCT是目前分辨率最高的腔內成像技術，能夠清晰分辨動脈粥樣硬化易損斑塊的纖維帽厚度和形態，并且與病理學具有高度吻合性，相關研究表明纖維帽中的高信號表示巨噬細胞粘附和血栓形成[5]。雖然OCT具有高分辨率的優勢，但其組織穿透的能力欠佳，這也限制了其對斑塊深部成分的評估。目前，OCT在臨床上多用于檢測冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊并指導臨床治療，有研究表明其也可用于頸動脈狹窄[3]和周圍血管疾病的斑塊評估[6]。

3.NIRS分析

NIRS分析是另一種基于導管的侵入式成像技術，它借助波長在800～2500 nm的近紅外光投射至血管壁的動脈粥樣硬化斑塊上，并將反射信號進行轉換以光譜的形式呈現，隨后在計算機輔助下，可測定動脈粥樣硬化斑塊內的脂質和蛋白含量，得到脂質核心負荷指數(lipid core burden index,LCBI),從而準確評估和預測高危斑塊[7]。NIRS的局限性在于其不能提供有關管腔的信息以及不能評估脂質核心的深度和纖維帽的厚度。目前，NIRS與IVUS結合形成的雙探頭導管成像技術有望克服獨立成像的局限性，提供全面斑塊形態學及生物學可視化信息，大大提高動脈粥樣硬化易損斑塊檢測的特異度和敏感度。NIRS現已被應用于治療前檢測和治療后評估冠狀動脈[8]、頸動脈[9]和下肢動脈[10]疾病。

4.DSA

DSA是評估動脈血管解剖結構和指導經皮介入治療的傳統成像技術，它可以對責任動脈血管的管腔結構進行實時、三維成像，是判斷管腔形態學改變的金標準，并可對經皮血管介入治療進行實時監測和術后評估，但其缺陷是無法進行管壁的可視化定量評估，對動脈粥樣硬化引起的非血管狹窄性疾病診斷的敏感性及特異性均不高，目前DSA作為血管疾病檢查方法逐漸被無創的檢查方法替代，而其已成為動脈粥樣硬化疾病治療的主要方法。

無創血管成像

目前，可用于動脈粥樣硬化的無創血管成像技術有超聲(ultrasound，US)、計算機斷層掃描血管成像(computed tomographic angiography,CTA)、MRI、核醫學及分子成像等。

1.US

US檢查以無輻射、便攜、快捷、經濟的優勢作為大多數動脈粥樣硬化疾病無創性血管成像的一線技術，經常被用作淺表血管成像的首選方案，以量化由動脈粥樣硬化斑塊引起血管的狹窄程度和斑塊形態。目前常用的超聲技術主要有二維及多普勒超聲、灰階中位數(gray-scale median,GSM)技術成像、超微血管成像及超聲造影等。

首先，US可測量斑塊的形態學特征，如測量斑塊的大小、總面積，并可顯示斑塊的回聲強度，與其組織學特征相匹配，進行斑塊分類[6]。其次，US可以分辨動脈壁的結構及斑塊的成分。動脈內膜-中膜增厚(intima-media thickness，IMT)是無癥狀斑塊形成的早期特征，其與發生心肌梗塞、腦卒中的風險有顯著相關性[11]，而US可以檢測到這種異常增厚，可用于早期動脈粥樣硬化風險的評估和防治。再次，US造影技術可用于斑塊內微血管的評估，更好地顯示血管內中膜和斑塊的形態學特征。在靜脈內注射含有惰性氣體微泡(如SF 6)的造影劑后，利用微泡的非線性諧波特性得到斑塊內血流灌注特征，該靶向顯影微泡不但可以高頻超聲顯影，對動脈粥樣硬化斑塊進行檢測和診斷，而且在球囊封堵住斑塊兩端的前提下，配合傳統超聲消融方法，在密閉空間內發生空化效應，釋放溶斑因子，可快速將動脈粥樣硬化斑塊擊碎并溶解，達到治療動脈粥樣硬化斑塊的目的。有研究顯示，在頸動脈的超聲造影中，責任斑塊內的新血管可以被該技術識別，其敏感度和特異度均高于80%[12]。而且因為無電離輻射，該技術已經成為需隨訪和復查患者的理想檢查方式。

盡管US是一個常用、便捷的動脈粥樣硬化成像手段，但其經常受到人為因素(醫生手法、患者配合等)和客觀條件(血管多發鈣化造成聲影、血管被骨骼或腹部其他遮蓋等)的限制而影響其對動脈粥樣硬化血管的評估，這也是它不可避免的缺陷。

2.CTA

CTA是基于CT掃描技術的一種無創但有輻射的血管成像技術，可用于顯示全身血管系統。隨著MSCT時間分辨率的提高和迭代重建算法的應用，CTA的掃描時間進一步縮短、圖像質量進一步提高，其可準確評估局部及整體的血管結構，即使對于較曲折的顱內血管也可以做到整體可視化的一站式評估。目前，由于CTA能提供冠狀動脈和頸動脈區域的高質量圖像，除了檢測管腔狹窄外，它在評估動脈粥樣硬化斑塊特征中也有較為突出的表現[13]。近年來，隨著能量CT的廣泛應用，雙源CT和能譜CT對動脈粥樣硬化斑塊形態特征及組成成分的判別均有較優秀的表現，為不穩定斑塊的無創影像學檢查開拓了新的方向[13]。

盡管CT具有空間分辨率高、成像速度快、覆蓋范圍大且可通過后處理進行任意切面的多平面成像和三維成像的優勢，但是其技術的不足仍然比較明顯，如有輻射性、需要使用碘對比劑(碘過敏和腎功能不全為禁忌證)、軟組織分辨率有限(僅依據CT值難以準確區分斑塊內纖維、脂質和出血等成分)等。

3.MRI

MRI具有良好的空間、時間和軟組織分辨率，能夠采用多參數成像(T1加權、T2加權和質子加權等)對血管結構及組織特性進行成像，最適合對較大且位置相對穩定、波動較小的血管(如顱內及頸動脈)進行檢查。目前應用較廣泛的有時間飛躍法磁共振血管造影(time of flight magnetic resonance angiography,TOF-MRA)、磁共振對比增強血管造影(contrast enhancement magnetic resonance angiography,CE-MRA)、高分辨率管壁成像(high-resolution vessel wall magnetic resonance imaging,hrVW-MRI)、磁共振波普成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)和由超微型超順磁性氧化鐵顆粒(ultrasmall paramagnetic particles of iron oxide,USPIO)介導的分子影像技術。前兩種成像技術主要用于血管腔成像，相比于CTA這兩種MR血管成像技術不受骨偽影的影響，能夠較真實反映血管腔的形態學特征；而后三種技術主要用于呈現動脈粥樣硬化斑塊的形態特征、成分特點和代謝情況，從而精準判別斑塊的活性并可動態檢測治療效果，因此hrVM-MRI、MRS和USPIO介導的分子影像技術均是近十年來動脈粥樣硬化疾病研究中的熱門成像技術。

TOF-MRA：臨床上，TOF-MRA主要用于頭頸部血管的成像，以頭部為著，是臨床應用最廣泛的無對比增強MRA技術，一般采用短TR擾相位梯度回波序列采集數據，通過重復射頻激勵脈沖，使靜止組織的氫質子呈低信號，而動靜脈內流入的氫質子呈高信號。盡管TOF-MRA空間分辨率、信噪比及軟組織分辨率較高，但其掃描范圍較小，成像時間較長，抑制背景組織信號較差。

CE-MRA：可用于全身大血管的成像，其利用靜脈團注順磁性對比劑，顯著縮短血池T1，再利用小角度激發和短TR的擾相梯度回波或穩態自由進動序列成像，血液呈持續高信號，背景組織因飽和效應呈低信號，從而獲得更好對比的MRA圖像。CE-MRA掃描范圍較大、采集時間短，但其存在過度評估血管狹窄程度的缺點，造成假陽性率較高。

hrVW-MRI：管壁成像是目前能對血管壁進行可視化定性及定量分析的唯一有效的無創成像技術，依托MRI多序列成像和軟組織分辨率高的優勢，既可以顯示管腔形態特征又可以精準判別管壁結構和斑塊組分，該技術目前主要應用于頭頸動脈的成像[14,15]。例如，在頸動脈成像中，MRI出色的軟組織識別能力為測量纖維帽厚度并判斷脂質壞死核心奠定基礎[16]，而使用Gd對比劑的增強掃描可進一步提高檢測脂質核心的靈敏度[14]。急性腦缺血事件發生時，重T1加權序列【如T1加權三維磁化強度預備梯度回波序列(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence,MPRAGE)以及梯度回波序列的非對比增強血管造影與斑塊內出血(simultaneous non-contrast angiography and intraplaque hemorrhage,SNAP)】可以檢測斑塊內出血和血栓，而這與未來發生急性缺血事件的風險密切相關[17,18]。雖然hrVW-MRI對斑塊的分析是近十年來動脈粥樣硬化疾病的研究熱點，但其缺點也很明顯，主要包括掃描時間長、對患者配合程度要求高以及后處理分析較復雜等。

MRS:MRS是利用MR中的化學位移現象來確定分子組成及空間分布的一種檢查方法，是一種無創性的研究活體器官組織代謝、生物變化及化合物定量分析的新技術，當前常用的是氫質子(1H)波譜技術[19]。首先，MRS可定量分析斑塊的活性成分。有研究表明，MRS可以量化分析活體頸動脈粥樣硬化斑塊內的膽固醇含量[17]，而膽固醇酯是易損斑塊中脂質壞死核心的主要組成。其次，MRS可分析動脈粥樣硬化疾病中血清代謝產物與缺血事件發生的關系。化學位移成像能夠獲得血管壁組織結構的化學成分，從而獲取動脈粥樣硬化斑塊及其周圍的波譜信息，通過將特定代謝物(例如脂質)的波譜振幅與固有水的振幅進行比較而得出一個比率[20]，進而可分析和量化動脈粥樣硬化斑塊的脂質含量。近期，有研究者基于1H-MRS技術對冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化斑塊的血清代謝產物及其與心腦血管疾病發病的相關性進行大樣本、多種族研究，結果表明缺血事件的發生與肌酸、肌酐和苯丙氨酸呈負相關，而與甘露糖、對乙酰氨基酚-葡萄糖醛酸苷、乳酸和載脂蛋白B呈正相關，同時該研究認為與動脈粥樣硬化相關的代謝產物在兩個血管床(冠狀動脈和頸動脈)之間的表現基本一致[20]。盡管MRS可以分析斑塊代謝活動，但因斑塊較小不易確定范圍(尤其是顱內斑塊)、掃描時間過長等限制因素而使其臨床應用并不廣泛。

USPIO增強:USPIO是用低分子量葡聚糖包裹的、直徑約30 nm的氧化鐵納米粒，適用于開發各種分子探針。經過循環中一部分巨噬細胞的吞噬(清道夫受體)，USPIO會在巨噬細胞中積累，且在炎性因子的趨化作用下聚集于特定部位，并在循環中保持較長時間[21]；同時，富含USPIO的巨噬細胞區域在T2和T2*加權圖像上信號強度明顯減低[22]。利用USPIO作為造影劑進行血管床內細胞活動的檢測是一項有光明前景的新技術，這一技術最終可能檢測到即將發生缺血卒中事件風險的活性斑塊，進而指導臨床進行預防性治療。首先，USPIO可用于斑塊活性的檢測，能夠區分癥狀性患者與無癥狀患者。一項頸動脈粥樣硬化疾病的研究發現活性斑塊內存在大量巨噬細胞浸潤和USPIO聚集的現象，這表明斑塊的活性與巨噬細胞的密集活動具有一定的同步性[23]，而在癥狀性患者的頸動脈斑塊中發現USPIO聚集明顯高于無癥狀者[24]。其次，USPIO可用于全身動脈粥樣硬化疾病的治療評估和斑塊活性判別。高劑量與低劑量阿托伐他汀對頸動脈斑塊抗炎作用的研究表明，在接受高劑量他汀類藥物治療的患者中，斑塊內的USPIO攝取顯著減少[25]，而在無癥狀的頸動脈粥樣硬化患者中，與無冠狀動脈疾病的患者相比，有冠脈活性斑塊的患者其頸動脈斑塊的USPIO攝入更多，表明炎癥更重，這反映了USPIO可用于不同動脈粥樣硬化部位斑塊活性的判別[26]。盡管USPIO已經被美國FDA認證可用于臨床，但其安全性一直是臨床上關心的問題，并且在國內并沒有應用于常規檢查。

4.核醫學與分子影像

核醫學在動脈粥樣硬化疾病的研究中也起著舉足輕重的作用，是分子影像技術應用于動脈粥樣硬化的典型代表，其采用正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)和單質子發射計算機斷層掃描(single proton emission computed tomography，SPECT)兩大技術手段，通過靶向生物放射性示蹤劑檢測與目標疾病發生過程中分子結合后放射活性的強度和分布，進一步了解疾病的病理生理機制，從而達到精確診斷及精準治療的目的。根據動脈粥樣硬化易損斑塊形成的病理過程，生物放射性示蹤劑作用靶點可分為炎性細胞靶點、細胞凋亡靶點和新生血管靶點。

炎性細胞相關成像:動脈粥樣硬化的機制至今尚未完全明了，但目前多認為其是一種脂質沉積于血管壁而造成管壁損傷的慢性炎性反應[27]。大量炎性細胞的浸潤是不穩定斑塊的重要病理特征，因而對炎性細胞及相關因子和產物的研究成為分子影像技術的重點。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-Fluorodeoxyglucose，18F-FDG)可被代謝活躍的細胞吸收，直接參與細胞糖代謝，其代謝產物可在細胞內被檢測，從而定量評估細胞的活性程度。動脈粥樣硬化所致的炎癥反應中，平滑肌細胞、內皮細胞和巨噬細胞均可攝取18F-FDG[28]。有研究表明，頸動脈和冠狀動脈粥樣硬化斑塊中18F-FDG攝取的增加與斑塊易損特征及不穩定性相關程度較高[27,29]。但由于18F-FDG是反映糖酵解的活性，因此該攝取是非特異性的，這也限制了其在斑塊中的分布。

微鈣化:動脈粥樣硬化所致炎性細胞和平滑肌細胞凋亡或壞死后，釋放凋亡小體和基質囊泡，囊泡中含有形成鈣結晶的成分，可生成羥基磷灰石晶體，而鈣化的基質囊泡聚集并融合后形成微鈣化。微鈣化可通過改變斑塊生物力學特征，增大纖維帽局部組織應力，破壞其完整性，使斑塊發生破裂，引起急性缺血性心腦血管事件[30]。18F-氟化鈉(18F-Sodiumfluoride，18F-NaF)通過交換晶體中的羥基與裸露的羥基磷灰石晶體結合，而較大的鈣化大部分羥基磷灰石已經內化，無法與之結合。依據這一原理，臨床上運用18F-NaF在PET/CT上探測斑塊中的微鈣化成分，18F-NaF攝取較多的斑塊區域表明新生和活躍的微鈣化較密集，而微鈣化與不穩定斑塊相關，從而判定斑塊的活性。有前瞻性研究結果表明在冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化疾病中，導致缺血性事件的責任斑塊中18F-NaF攝取明顯增高[31]。

新生血管靶點：缺氧會導致斑塊內新生血管增多，而新生血管的內皮細胞較為脆弱容易出血導致斑塊內膽固醇沉積增加以及斑塊脫落。18F-氟咪唑(18F-Flumisonidazole，18F-MISO)是一種常見的生物示蹤劑，由于其代謝產物在缺氧的環境中積累，因此可以集中在低氧的活細胞中。相關研究的動物模型顯示18F-MISO的高攝取區域與主動脈粥樣硬化密切相關[32]。而活體PET/CT和PET/MRI的相關研究結果也表明，有癥狀的頸動脈粥樣硬化斑塊中，相應血管缺氧、巨噬細胞密度增加、放射性核素攝取顯著增高[33]。另外，新生血管內皮細胞和動脈粥樣硬化斑塊中缺氧的巨噬細胞可以表達αvβ3藕聯細胞表面的糖蛋白。在動物模型中，一種新型PET示蹤劑-18F半乳糖-RGD，可靶向結合αvβ3，并且能與小鼠新生動脈粥樣硬化斑塊的部位相結合[34]，但這些小鼠模型的病理組織學分析結果顯示18F-半乳糖-RGD的攝取主要集中于富巨噬細胞的動脈粥樣硬化斑塊中，而非新生血管內[35]。而在一項小樣本的臨床研究中，18F-半乳糖-RGD表現出與富含巨噬細胞的不穩定斑塊結合的趨勢，而這些斑塊中新生血管密度均明顯增加。但目前對新生血管的核醫學成像技術還處于研究階段，未廣泛應用于臨床。

優勢與局限

目前，無論是有創還是無創的動脈粥樣硬化成像技術通常主要關注的是血管腔和血管壁一般的形態學參數，由于大多數血管的活體檢查無法獲取病理結果，因此這些特征與斑塊易損程度的實際原因也只是間接相關。在斑塊的成像中，有創和無創的成像技術各有利弊(表1)。較之有創成像，動脈粥樣硬化的無創成像技術因其便捷、快速、準確而被臨床廣泛應用，但是無創的技術方法各有所長，聯合診斷可以提高疾病診斷和風險評估的準確性。較之傳統影像方法，分子影像在斑塊的診斷、治療及療效評估上有極大的作用，有助于更好地了解斑塊的易損性；然而，目前能用于臨床診斷和治療動脈粥樣硬化斑塊的特異性示蹤劑還較少，大多數探針及靶向標記物都處于實驗研究階段，有待進一步研究驗證。

表1 動脈粥樣硬化成像技術的優勢與局限

綜上所述,動脈粥樣硬化成像技術包括了有創和無創兩類，可以對血管腔和血管壁進行定性、定量的結構和功能評估。目前，多模態血管成像成為實驗研究和臨床應用的主流，結合各種成像方式，可為臨床醫生提供動脈粥樣硬化疾病關于形態和代謝狀態的信息，在診斷、鑒別診斷、風險預測和治療評估方面均有良好的表現。