相位角水平對老年慢性阻塞性肺疾病病人預后評估的作用研究

張 瑩

中國醫科大學附屬盛京醫院，遼寧 110022

全球疾病負擔研究顯示，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）已成為全球第四大主要死因[1]。我國60 歲以上人群COPD 患病率已超過27.0%[2]。COPD 除肺部病變外，還會發生貧血、營養不良、心血管系統疾病和惡性腫瘤等并發癥[3]，其中營養不良會造成呼吸肌功能下降，甚至發生呼吸衰竭，是引起COPD 急性加重或死亡的危險因素[4]。相位角（phase angle，PA）是生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）衍生出的營養狀況相關指標，被作為細胞功能和營養狀況的標志[5]。有研究表明，通過人體成分測量的相位角水平與COPD 病人營養狀況具有相關性[6]，但目前尚未檢索到有研究評估相位角對老年COPD 病人預后的預測價值。本研究擬探討相位角水平對老年COPD 病人出院1 年內出現急性加重或死亡等不良預后的預測價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2018 年1 月—2019 年12 月于沈陽市某三級甲等醫院呼吸內科住院治療的老年COPD病人。納入標準：①年齡≥60 歲；②符合2018 版COPD 全球倡議組織（GOLD）指南[7]診斷標準；③無意識障礙，能獨立完成問卷和檢查者。排除標準：①合并惡性腫瘤者；②合并肝腎功能嚴重障礙者；③體內有金屬支架或起搏器者；④失訪者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 包括年齡、性別、體質指數（body mass index，BMI）、COPD 病史、改良的英國醫學委員會制定的呼吸困難量表(mMRC)評分、過去1 年COPD急性加重次數。

1.2.2 肺功能和動脈血氣分析 收集吸入支氣管擴張劑后第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及二者比值(FEV1/FVC)，計算FEV1占預計值百分比(FEV1%預計值)，根據FEV1%預計值分為GOLD 1～4級[7]。由于吸氧條件不同，分析氧合指數(PaO2/FiO2)及動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.2.3 相位角的定義和測量 相位角為測量生物電阻抗時，該向量在電阻和容抗組成的坐標系中與橫坐標電阻的夾角。在50 kHz 頻率下，男性≥5.0°、女性≥4.6°定義為正常相位角；男性相位角＜5.0°、女性相位角＜4.6°定義為低相位角，將病人分為正常相位角組和低相位角組[8]。測量方法：病人經治療病情好轉后，于出院前1 d 完成體成分分析。①空腹≥8 h，測量前腸道排空；②測量前禁止激烈運動；③去除外套，摘下金屬配件，平躺靜臥10～15 min，上下肢外展呈30°；④電極處皮膚無破損，用乙醇擦拭清潔皮膚，電極片分別置于兩側手腕和足背處，輸入身高、體重、年齡和性別等信息后開始測量。

1.3 隨訪和終點事件

1.3.1 隨訪 自出院日起，對各研究對象進行為期1 年的隨訪，了解病人院外一般情況、穩定期用藥情況、有無急性發作、COPD 急性發作時間、有無全因死亡。

1.3.2 終點事件 終點事件1 為隨訪滿12 個月出現COPD 急性加重（病人呼吸道癥狀急性惡化，導致需要額外的治療[9]），失訪、退出、終止隨訪者記錄其隨訪時間，為未發生終點事件1。終點事件2 為隨訪滿12 個月出現全因死亡，失訪、退出、終止隨訪者記錄其隨訪時間，記錄為未發生終點事件2。

1.4 統計學方法 采用PASW 18.0 軟件分析。正態分布的定量資料以均數±標準差（±s）表示，進行獨立樣本t檢驗；非正態分布資料采用中位數及四分位數[M(P25，P75)]表示，進行秩和檢驗；定性資料采用頻數、百分比（%）表示，進行χ2檢驗；生存分析應用Kaplan-Meier 法計算并繪制相應的生存曲線，應用Log-Rank 法比較組間生存率差異；采用多因素Cox 比例風險回歸模型進行預后分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 正常相位角組與低相位角組COPD 病人一般情況及研究指標 經篩選共有279 例老年COPD 病人納入本研究。其中男病人137 例，女142 例；年齡60～91(71.6±12.1)歲。正常相位角組96例，低相位角組183例。兩組病人臨床資料比較見表1。

表1 不同分組老年COPD 病人的臨床特征比較

2.2 隨訪情況及預后分析 隨訪1 年后，累計186 例出現COPD 急性加重癥狀，34 例死亡。其中29 例病人死亡原因為COPD 相關的心、肺衰竭，3 例病人死亡原因為急性心肌梗死，1 例病人死亡原因為急性腦梗死，1 例病人死亡原因為腸梗阻。當以1 年內出現COPD急性加重癥狀作為終點事件時，運用Kaplan-Meier 法，比較低相位角組和正常相位角組COPD 病人1 年內出現COPD 急性加重情況的差異。低相位角組的中位生存時間為122 d，比正常相位角組的中位生存時間（167 d）短。見圖1。表明低相位角組出現COPD 急性加重癥狀要比正常相位角組病人時間短。用Log-Rank 法對兩組COPD 急性加重時間分布的差異進行檢驗，低相位角組與正常相位角組生存時間分布的差異具有統計學意義（Log - Rankχ2=13.094，P=0.001）。當以1 年內全因死亡作為終點事件時，低相位角組1 年內生存率低于正常相位角組，兩組比較差異具有統計學意義（Log-Rankχ2=6.031，P=0.008）。見圖2。經共線性檢驗，BMI、COPD 病程、FEV1/FVC（%）、GOLD 分級方差膨脹因子＞10，故未納入Cox 回歸分析。病人1 年內出現急性加重的Cox 回歸分析結果見表2。經年齡、性別校正，結果顯示年齡（HR=1.024，P=0.042）、mMRC 評分（HR=1.196，P=0.026）、過去1年COPD急性加重次數（HR=1.318，P=0.011）及低相位角（HR=1.712，P=0.008）是老年COPD 病人隨訪1 年內出現急性加重癥狀的獨立風險因素。病人1 年內全因死亡的Cox 回歸分析結果見表3。經年齡、性別校正，結果顯示較高的mMRC 評分（HR=1.478，P=0.033）及低相位角（HR=2.744，P=0.011）是老年COPD 病人1 年內全因死亡的獨立風險因素。

表3 老年COPD 病人1 年內全因死亡的Cox 回歸分析

圖1 隨訪1 年COPD 急性加重情況

圖2 病人隨訪1 年全因死亡情況

表2 老年COPD 病人1 年內出現急性加重的Cox 回歸分析

3 討論

目前研究認為，COPD 并非單純氣管病變，常伴有全身炎癥癥狀，隨疾病進展可累及肺部動靜脈，進而發展為慢性肺源性心臟病[10]。COPD 相關的營養狀態和炎癥相互影響，引發COPD 病人的不良預后[10-11]。相位角的計算公式為：反正切（容抗/阻抗×180°/π），相位角代表機體細胞健康狀況的理論依據為[12]：機體的“導電部分”從細胞水平上包括細胞外液（extra cellular water，ECW）、細胞內液（intra cellular water，ICW）和其他導電成分，產生對電流的阻抗；細胞膜內外因具有電壓差等同為電容，對電流產生容抗。因為存在容抗，電流通過人體時，與電壓不同步的相移會出現在細胞膜上，由此造成相位角水平與細胞膜的連續性、完整性以及ECW 和ICW 分布狀況密切相關[13]，是營養狀態和炎癥等因素共同影響細胞健康水平和功能的集中體現。Gonzalez 等[14]分析1 442 名健康人相位角水平后發現，在炎癥等存在的消耗狀態下，當骨骼肌尚未減少時，ECW 變化所導致的相位角水平下降就可以檢測到。表明相位角水平可以反映細胞早期的功能不良，可以作為炎癥性疾病、惡性腫瘤等疾病發生、發展以及預后預測的理論依據。

近年來，體成分分析方法因在分析機體骨骼、肌肉、脂肪和體液等成分上具有無創、快速、精準等優勢，受到國內外學者廣泛重視。國外已有學者研究將BIA技術測定人體成分這一新方法應用于指導COPD 病人的診斷和治療[15]。本研究在我國老年COPD 病人中探討相位角這一BIA 重要指標在老年COPD 病人預后的預測價值。研究結果表明，低相位角組老年COPD 病人1 年內急性加重次數和死亡例數均顯著上升，說明相位角水平對老年COPD 病人預后可能存在較高的預測價值。一項英國的調查研究顯示，相位角與COPD 病人預后指數呈負相關（r為-0.35～-0.48，P＜0.001），低相位角病人在隨訪1 年中COPD 急性發作次數更多、住院時間更長。與正常相位角病人死亡率（3.6%）相比，低相位角病人的死亡率更高（8.2%），差異有統計學意義（P=0.020）[15]。由此可見，相位角與COPD 病人的功能、疾病嚴重程度和預后標志物可能存在相關性。本研究發現，低相位角是增加COPD病人1 年內急性加重的獨立危險因素，低相位角的COPD 病人有更高的死亡發生風險。展開單因素及多因素分析證實，年齡、mMRC 評分、過去1 年急性加重次數和低相位角可能是導致老年COPD 病人出現急性加重終點事件的風險因素，并且低相位角水平對老年COPD 病人不良預后的影響最大，與Maddocks 等[15]結論相似，說明低相位角水平與年齡協同影響COPD病人預后，尤其低相位角水平對預后影響更大。考慮相位角水平與COPD 病人營養不良具有相關性[6]，且營養不良與COPD 兩者病因病機類似，營養不良可能會導致呼吸肌功能障礙，易使膈肌疲勞，發生呼吸衰竭。COPD 的發生、發展促進營養不良狀況的進展，導致機體產能下降，氧耗減少，易出現疲勞，更易誘發COPD 的急性發作，增加COPD 病人發生不良預后的風險。且高齡COPD 病人常并存多種疾病、常伴多系統的功能減退和多重用藥，疾病進展更快。COPD 和營養不良共病后，機體因應激更容易誘發疾病進展，導致多器官功能受損，造成不良預后發生。故應重視高齡且低相位角水平的COPD 病人的防控，重視營養干預，以改善COPD 病人的營養狀態，降低COPD 病人急性發作和死亡風險。

本研究通過對老年COPD 人群隨訪1 年后發現，低相位角水平是老年COPD 病人1 年內出現COPD 急性加重和全因死亡的獨立風險因素，對預后具有一定預測價值。不足之處:樣本量較小，納入人群僅為沈陽地區老年COPD 人群，代表性不足，未來還需要進行多中心、大樣本量的隊列研究，以明確相位角水平對老年COPD 病人預后的預測價值。