糖蛋白抑制劑聯合化療對子宮內膜癌患者PD-L1和CD8+表達及生存質量的影響

余花艷 史中州 倉順東

子宮內膜癌(Endometrial cancer)作為常見的婦科惡性腫瘤，已呈現總體發病年齡提前和發病率逐年上升的趨勢[1-2]。根據國家腫瘤中心的數據顯示，2015年中國新出現子宮內膜癌病例63 400例，死亡21 800例[3]。大多數子宮內膜癌患者在早期被診斷出并能得到及時治療，但是有少數子宮內膜癌患者被發現已為晚期或發生復發等情況，其治療療效以及預后均較差，且缺少特效的治療方法，其5年生存率為25%～30%[4-5]。P-糖蛋白(P-gp)可促進細胞內多種藥物化合物排出，影響體內的藥物效應以及耐藥反應[6]。程序性死亡配體1(PD-L1)是免疫球蛋白超家族中的成員之一，可在多種腫瘤中高度表達，包括子宮內膜癌，其通過負調節細胞因子的分泌和T細胞的增殖來介導抗腫瘤作用，與患者的預后相關[7-8]。為了進一步分析P-gp抑制劑輔助化療治療子宮內膜癌對血清PD-L1、CD8+表達以及患者生存質量的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年6月至2020年6月本院收治的子宮內膜癌患者68例，年齡36～71歲，平均(53.54±6.91)歲。納入標準：①符合《子宮內膜癌診治規范》[9]中關于子宮內膜癌的診斷標準，術后病理診斷為子宮內膜癌，且患者行手術治療；②患者術前未行放、化療等其他治療；③患者的臨床資料完整；④患者及家屬已簽署知情同意書。排除標準：①合并患有婦科炎癥患者；②合并其他惡性腫瘤；③合并處于妊娠狀態患者。

1.2 治療方法

將68例患者隨機分成2組，各34例。對照組(n=34)：采用紫杉醇和順鉑組合化療方案，具體如下：第1天，靜脈注射紫杉醇3 h，劑量為135～175 mg/m2，注射順鉑50 mg/m2。以上21天為1個療程，共治療2個周期。觀察組(n=34)：在對照組治療的基礎上，另外口服枸櫞酸妥瑞米芬片，40 mg/次，1日1次，共服用3個月。

1.3 觀察指標

隨訪統計腫瘤復發/轉移情況及生存情況，采用KPS評分評價功能狀態，采用生命質量核心問卷[10](QLQ-C30)評價生存質量。根據實體腫瘤療效標準[11]評估患者在化療90 d后療效，分為疾病進展(PD)、疾病穩定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)，計算客觀緩解率(ORR，%)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR，%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。全程監測患者用藥期間不良反應情況，如血小板、白細胞計數異常、胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能異常等。

1.4 血清CD8+、PD-1水平檢測

通過APAAP橋聯酶標技術檢測2組患者治療前后血清CD8+水平。采用酶聯免疫法(ELISA)檢測血清PD-1水平。檢測CD8+水平試劑購自美國BD公司，檢測PD-L1試劑購自北京易科拜德科技有限公司，具體步驟均按照試劑說明書。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 2組一般資料比較

2組患者一般資料差異不顯著(P>0.05)，具有可比性，見表 1。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組患者臨床近期療效比較

治療后，觀察組的客觀緩解率為61.76%(21/34)，高于對照組的26.47%(9/34)(χ2=8.589,P=0.003)。2組疾病控制率分別為85.29%(29/34)、70.59%(24/34)，差異無統計學意義(χ2=2.138,P=0.144)，見表2。

表2 2組近期療效比較/例

2.3 2組治療前后PD-L1、CD8+水平變化

治療前，2組PD-L1、CD8+水平無顯著差異(P>0.05)；治療后，觀察組PD-L1、CD8+水平比治療前降低(P<0.05)，且比對照組低(P<0.05)。對照組治療前后PD-L1、CD8+水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后PD-L1、CD8+水平比較

2.4 2組患者生命質量評分比較

治療后，2組KPS、QLQ-C30評分均較治療前顯著升高 (P<0.05)，且治療后觀察組KPS、QLQ-C30評分明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者生命質量評分比較

2.5 2組不良反應發生率比較

治療后，觀察組患者不良反應發生率為38.24%(13/34)，明顯低于對照組的64.71%(22/34)，差異有統計學意義(χ2=4.769，P=0.029)，見表5。

表5 2組不良反應情況比較/例

3 討論

臨床上子宮內膜癌一般首選手術治療，常配合化療聯合治療[12]。然而患者在化療過程中易出現嚴重的不良反應，治療依從性有所降低，從而對治療效果產生了一定的影響[13]。子宮內膜癌患者在化療初期易對化療藥物產生耐藥性，可能與部分蛋白異常表達有關，P-gp有藥泵功能，應用P-gp抑制劑可以通過降低化療藥物的清除率來降低腫瘤的多藥耐藥[14-15]。

PD-L1為負性T細胞刺激因子配體，表達于抗原提呈細胞、巨噬細胞、單核細胞以及T、B細胞，參與CD4以及CD8 T細胞增殖、活化等過程[16-17]。有研究報道 PD-L1在腫瘤細胞中呈高度表達狀態，PD-1/PD-L1信號通路的激活與腫瘤細胞的免疫逃逸密切相關，可通過抑制T細胞免疫效應來降低機體抗腫瘤免疫應答[18-19]。PD-L1還可促進腫瘤細胞的浸潤和轉移[20]。本研究發現，治療前，2組PD-L1、CD8+水平無顯著變化，治療后，觀察組PD-L1、CD8+水平比治療前增高，以及比對照組高，提示P-gp抑制劑可以增強子宮內膜癌患者的免疫功能。

本研究發現，治療后觀察組的客觀緩解率高于對照組，提示P-gp抑制劑的應用可能提高化療效果，這可能與P-gp抑制劑可以降低化療藥物的清除率，降低副作用發生的風險有關[21]。本研究治療后觀察組KPS、QLQ-C30評分明顯高于對照組，提示P-gp抑制劑可以改善子宮內膜癌的生活狀態，提高患者的生活質量。治療后，觀察組患者不良反應發生率明顯低于對照組，說明P-gp抑制劑在抑制腫瘤耐藥性方面起到了作用，減少了化療后的不良反應。

綜上所述，P-gp抑制劑輔助治療子宮內膜癌的抗腫瘤效果明顯，能明顯提高患者的免疫系統功能，改善生活質量，減少不良反應，值得在臨床上推廣應用。臨床上檢測PD-L1多為實驗室檢測，具有較易獲得、創傷性少、操作簡便等優勢，但本研究樣本量較少，還需要在未來的研究中擴大樣本量來進一步驗證。