為何女性更易患阿爾茨海默病？中科院團隊首次揭示原因，有望帶來新的治療策略

當今，人口老齡化現象不斷加重，患阿爾茨海默病的人群越來越多，給許多家庭帶來不幸。

而據了解，全球阿爾茨海默病患者中女性的數量要多于男性。這引發了許多人的困惑，為什么女性比男性更容易患有阿爾茨海默病？

對此，科學家以睡眠不足、壓力過大，以及女性絕經之后荷爾蒙降低等來作為可能的解釋，但真正造成該現象的原因一直不明確。

近日，中國科學院深圳理工大學（籌）葉克強教授、中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所研究員團隊聯合美國紐約西奈山醫學院莫內·扎伊迪教授，首次得出卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，簡稱FSH）的升高是女性相比男性更容易患有阿爾茨海默病的重要原因。

華中科技大學同濟醫學院病理生理學系教授王建枝評論道，“這一重要發現不但為解答女性為何更易罹患阿爾茨海默病提供了新病因和新機制，也為臨床早期篩查和干預阿爾茨海默病提供了新分子靶點。”

相關論文以《FSH阻斷改善阿爾茨海默病小鼠的認知功能》為題發表在《自然》上，葉克強為通訊作者。

2018年，葉克強團隊發現，轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白β（C/EBPβ）加強天冬酰胺內肽酶（Asparagine endopeptidase，簡稱AEP）的表達會介導阿爾茨海默病的發病。隨后，他們進一步提出，激活C/EBPβ/AEP神經信號通路能夠影響阿爾茨海默病的產生。

而在本次研究中，該團隊又揭示，“快速升高的卵泡刺激素將作用于大腦皮質和海馬神經元，選擇性激活C/EBPβ/AEP神經信號通路。”

卵泡刺激素是一種女性和男性都會分泌的促性腺激素，可促進卵巢和睪丸產生配子。當女性進入圍絕經期時，其體內卵泡刺激素的含量會快速提高10倍以上，而同一年齡段男性體內的卵泡刺激素含量僅增多2倍～3倍。

那么，卵泡刺激素具體是如何通過激活C/EBPβ/AEP通路，進而影響阿爾茨海默病相關病理的改變呢？為此，該團隊以小鼠為研究對象從多個環節圍繞卵泡刺激素進行了實驗，并展示了女性的阿爾茨海默發病率高于男性的機制。

一開始，研究人員向患有阿爾茨海默病的小鼠注射了卵泡刺激素，此時雄性及雌性小鼠的阿爾茨海默病相關病理都被加重。而在對小鼠的C/EBPβ/AEP通路進行抑制后，卵巢被切除的小鼠得以減緩阿爾茨海默病理改變。

接著，他們以去除阿爾茨海默病小鼠神經元上卵泡刺激素受體的方式，令C/EBPβ/AEP通路激活失敗。此時，卵巢被切除阿爾茨海默病小鼠病情減弱，記憶也有所恢復。

外源性FSH激活C/EBPβ/AEP神經信號通路

經FSH抗體治療后，卵巢切除的患阿爾茨海默病小鼠相關病情得以減輕

最后，卵巢被切除的阿爾茨海默病小鼠經注射卵泡刺激素抗體后，其體內卵泡刺激素的作用機制被瓦解。研究人員發現，此時由于C/EBPβ/AEP通路沒有被成功激活，阿爾茨海默病小鼠的病情和認知能力都有了好轉。

該論文的共同第一作者、原葉克強團隊博后、現武漢大學人民醫院神經內科副主任醫師熊婧稱，“女性月經期間，雌性激素升高，并通過大腦調控抑制卵泡刺激素的增高，以此循環。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進而導致女性更易患阿爾茨海默病。”

阿爾茲海默癥患者

當前，臨床上治療阿爾茨海默病的手段有藥物干預、基因干預和康復訓練等，但這些方式都僅起到改善癥狀的作用，無法阻斷疾病的惡化。面對更高的阿爾茨海默患病風險，女性應該如何應對呢？

對此，葉克強表示，“均衡飲食，適量攝入富含黃酮類食物、保持樂觀心態、避免壓力過大、合理鍛煉、保障睡眠時間充足和質量，可有助于降低女性體內炎癥，適當延緩絕經期的到來，從而在一定程度上延后疾病的發生時間。”

現在，科學家為帶來有效治療阿爾茨海默病的方法，正專注于卵泡刺激素抗體的臨床研究。對于糖尿病、動脈粥樣硬化和癌癥等年齡依賴性強的慢性疾病，葉克強團隊也在開展相關實驗。

葉克強稱，“我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP信號通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設，我們希望能夠揭示各種各樣的風險因子如何通過激活這一通路，從而介導神經退行性疾病的發生。”

因此，下一步該團隊將深入研究ApoE4（載脂蛋白E4）等特定風險基因和卵泡刺激素在機制方面的關聯，以得出ApoE4女性攜帶者更容易患有阿爾茨海默病的具體原因。