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基于Python語言探析中藥治療卒中后認知障礙的用藥規律

2022-05-24 06:40:52樊雪鳴王柳丁張允嶺
中草藥 2022年10期
關鍵詞:關聯中藥研究

申 偉,樊雪鳴,王柳丁,張允嶺

·數據挖掘與循證醫學·

基于Python語言探析中藥治療卒中后認知障礙的用藥規律

申 偉,樊雪鳴,王柳丁,張允嶺*

中國中醫科學院西苑醫院,北京 100091

采用Python語言數據挖掘中藥治療卒中后認知障礙(post stroke cognitive impairment,PSCI)的用藥規律,為PSCI的臨床治療提供依據。計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學4個中文數據庫,PubMed、EmBase、Cochrane Library 3個英文數據庫及Clinical Trials.gov、中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)2個臨床試驗注冊系統,納入中藥治療PSCI的隨機對照研究。采用Epidata建立數據庫,運用Python語言對中藥使用頻次、相關性、關聯規則和聚類進行數據分析。共納入155首治療PSCI的經驗方藥,中藥共214味,頻次共1685次,其中使用頻次>60次的藥物依次為石菖蒲、川芎、遠志、丹參,使用頻次>10次的藥物以補虛類、活血化瘀類及化痰類中藥為主,相關系數較高的前10味藥物組合多為補虛藥和活血化瘀藥,關聯規則和聚類分析形成以石菖蒲、遠志和川芎為主的核心藥物組方。中藥治療PSCI的核心藥物組方為石菖蒲、遠志和川芎,在此基礎上可加入針對PSCI腎精虧虛為本、痰瘀互結為標的相應中藥,以達先后天同調、扶正祛邪、標本同治之則。在未來的研究中,需關注PSCI的核心藥物組方,開展藥學、藥效學及臨床試驗等研究,為中藥治療PSCI提供新策略。

卒中后認知障礙;數據挖掘;Python語言;中藥;用藥規律;石菖蒲;遠志;川芎

卒中后認知障礙(post stroke cognitive impairment,PSCI)是卒中后最常見的并發癥之一[1]。1項基于我國上海人群的前瞻性隊列研究顯示PSCI發病率高達53.1%,與卒中后無認知障礙患者相比,其致殘風險明顯增加,生活質量及生存時間堪憂[2]。2021年《卒中后認知障礙管理專家共識》[1]推薦膽堿酯酶抑制劑,如多奈哌齊、卡巴拉汀(Ⅰ級推薦、A級證據)等可用于PSCI的治療,但其臨床證據多源于血管性癡呆(vascular dementia,VaD)或阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的相關研究,歐洲卒中組織(European Stroke Organisation,ESO)聯合歐洲神經病學學會(European Academy of Neurology,EAN)發布的PSCI聯合指南也指出當前仍缺乏針對PSCI大樣本臨床試驗數據的有力支撐[3]。因此,亟需更加安全有效的藥物以解決目前PSCI臨床治療面臨的困境。

PSCI屬中醫“善忘”“呆病”等范疇,病位在腦,與腎、脾、肝密切相關[4],其中與腎的關系最為緊密,《醫學心悟·健忘》[5]有云:“腎主智,腎虛則智不足,故喜忘其前言”,在治療上多以補腎填精益髓為法。2020年發表的1項Meta研究提示中藥治療可促進PSCI患者認知功能水平的恢復,且安全性較好[6]。然而,多數臨床研究的方藥組成多以自擬方為主,中藥種類繁雜,缺少對方藥信息的深入挖掘。

采用數據挖掘技術對臨床方藥信息進行優化整合,總結臨床用藥組方規律,可進一步指導臨床診治。姚首道[7]采用中醫傳承輔助平臺系統對PSCI的組方用藥進行了分析,為臨床治療提供了相應的依據。但該文僅檢索了中國知網、萬方和維普3個中文數據庫,并將提取到的所有藥味納入熵聚類分析中,未考慮藥物使用頻率,可能對核心藥物組方的形成產生一定的偏倚。李玉娟等[8]也存在檢索不全面等不足。此外,上述2項研究采用的算法相對固定,可視化圖表較少。

Python語言是基于ABC語言的解釋型高級通用編程語言,具有強大的交互式網絡可視化信息管理庫,通過數據可視化圖表展示數據內部的隱藏信息。同時,Python語言算法靈活,可根據不同數據類型進行個性化分析[9]。

基于此,本研究運用Python語言探析中藥治療PSCI的用藥規律,挖掘PSCI治療的中藥核心處方,為PSCI的臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學4個中文數據庫,PubMed、EmBase、Cochrane Library 3個英文數據庫及Clinical Trials.gov、中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)2個臨床試驗注冊系統,收集中藥治療PSCI的臨床研究。

1.2 檢索策略

通過主題詞與自由詞結合的方式對檢索詞進行限定,以“中藥”“中草藥”“中成藥”“中風”“卒中”“腦梗死”“腦出血”“認知障礙”“認知功能”“卒中后認知障礙”等檢索詞檢索中文數據庫;以“traditional Chinese medicine”“stroke”“cerebral hemorrhage”“cognitive dysfunction”“post stroke cognitive impairment”等為檢索詞檢索英文數據庫。根據數據庫具體情況,限制研究文獻類型為隨機對照研究,限制研究對象為人。檢索時間范圍為建庫至2021年2月。

1.3 文獻選擇標準

1.3.1 納入標準 ①研究類型:隨機對照研究;②研究對象:PSCI患者;③干預措施:以中藥和中成藥等作為主要治療手段,方藥組成明確,劑型、劑量和用藥療程不限。

1.3.2 文獻排除標準 ①合并其他類型的認知功能障礙(如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等);②以中藥為原料,提取和分離具有明確化學結構的有效成分,如銀杏葉提取物、三七提取物等;③以民族醫藥作為主要治療手段;④同一方藥不同文獻(保留發表時間最近者)。

1.4 文獻資料提取

運用Note Express(v3.4.0)軟件對文獻進行管理,2名研究者獨立篩選文獻、提取信息,遇到分歧時可組內討論或由第3名研究者進行裁決。通過閱讀文獻題目、摘要和全文,確定最終納入的文獻。采用Epidata(v3.1)軟件構建PSCI數據庫,采用雙人雙錄入方式,確保數據的準確性。數據庫采集以下信息:①納入研究的基本信息,包括題目、發表年份、作者;②方藥名稱、中藥名稱、劑型、劑量、辨證分型(同一文獻不同證型方藥,根據辨證類型分別錄入)。

1.5 文獻數據規范

本研究參照《中國藥典》[10]和《中藥學》[11],對納入文獻方藥中的中藥名稱進行規范化處理,將中藥名稱統一修改為規范名稱。如將“山萸肉”規范為“山茱萸”及“丹皮”規范為“牡丹皮”等;保留因炮制方法或產地不同而藥性差別較大的中藥,如地黃與熟地黃,白術與炒白術,半夏與姜半夏、清半夏等。

1.6 數據統計方法

本研究運用Python語言進行數據的統計分析。①數據預處理:應用Pandas包進行數據的讀取、存儲與預處理操作(包括頻次統計、頻次篩選)。②相關性分析:應用Pandas包進行獨熱編碼(One-Hot Encoding),將每一首方藥中使用的藥味標記為1,未使用的藥味標記為0,采用Spearman相關性系數計算藥味之間的相關性,顏色越深正相關性越強。③關聯規則:運用Apriori算法對藥味之間進行關聯分析,以置信度、支持度及提升度等3個維度反映關聯強度。置信度:表示使用A組藥的同時使用B組藥的概率;支持度:表示A組藥和B組藥同時使用占所有藥物使用的概率;提升度:使用A組藥對使用B組藥的提升作用,以提升度>1表示為關聯規則有效。采用Networkx包對關聯規則進行可視化展示,氣泡大小表示關聯度,氣泡顏色深淺表示提升度,箭頭指向與被指向次數多的藥味提示為核心藥物。④聚類分析:運用K-mean、Spectral Clustering算法對數據進行聚類,采用輪廓系數、Calinski-Harabaz指數選取最佳聚類數目,其標準均越大表示聚類效果越佳,并以層次聚類圖展示中藥藥味的聚類結果。

2 結果

2.1 納入文獻情況

共檢索到文獻6144篇,根據文獻題目和作者查重后獲得3566篇。通過閱讀題目和摘要后篩選出859篇,進行全文閱讀后排除干預措施不符594篇,得到265篇中藥治療PSCI的隨機對照研究,對文獻方藥信息進行提取,剔除同一方藥不同的文獻110篇,最終得到中藥治療PSCI的經驗方藥共計155首。見圖1。

2.2 頻次分析

155首經驗方藥中共包含214味中藥,總使用頻次為1685次。其中頻次>60次的中藥共有4味,依次為石菖蒲(105次)、川芎(80次)、遠志(64次)、丹參(63次)。使用頻次≤10次的中藥共有176味(82.24%),有38味(17.76%)中藥使用頻次>10次,見表1。

圖1 文獻篩選流程

Fig.1 Literature screening process

表1 使用頻次>10次的中藥

因納入的部分原始文獻未明確組方中藥味的使用劑量,故僅展示有明確劑量者的用量

As part of the original literature included did not specify the dosage of traditional Chinese medicine in the formula, only the dosage of those with a definite dose was displayed

2.3 功效分析

根據《中藥學》[11]對使用頻次>10次的38味中藥進行功效分類,結果顯示補虛藥16味,其中補氣藥6味:黃芪、甘草、山藥、黨參、人參、炙甘草;補血藥4味:熟地黃、當歸、制何首烏、白芍;補陽藥4味:肉蓯蓉、益智仁、菟絲子、淫羊藿;補陰藥2味:枸杞子、麥冬。活血化瘀藥6味:川芎、丹參、桃仁、紅花、郁金、水蛭;化痰止咳平喘藥3味:半夏、膽南星、銀杏葉;平肝熄風藥3味:地龍、天麻、全蝎;收澀藥2味:山茱萸、五味子;清熱藥2味:赤芍、黃連;開竅藥1味:石菖蒲;安神藥1味:遠志;理氣藥1味:陳皮;利水滲濕藥1味:茯苓;止血藥1味:三七;解表藥1味:葛根。

2.4 相關性分析

采用One-Hot Encoding對頻次>10次的38味中藥進行相關性分析,見圖2。Spearman相關性系數前10的藥味組合依次為桃仁-紅花(0.72)、桃仁-赤芍(0.57)、赤芍-紅花(0.57)、石菖蒲-遠志(0.44)、枸杞子-菟絲子(0.40)、山藥-天麻(0.38)、茯苓-銀杏葉(0.36)、川芎-紅花(0.35)、熟地黃-山茱萸(0.35)、熟地黃-山藥(0.35)。

2.5 關聯規則分析

對頻次>10的38味中藥進行關聯規則分析,設置最小置信度為0.8,最小支持度為0.1,共得到33條關聯規則,其提升度均>1,為有效規則。其中2種藥物關聯規則6條,3種藥物關聯規則21條,4種藥物關聯規則6條,根據置信度大小進行排序。見表2~4。采用氣泡圖對33條關聯規則進行可視化展示,見圖3。

2.6 聚類分析

采用K-means、Spectral Clustering算法對頻次>10的38味中藥進行聚類,結合輪廓系數、Calinski-Harabaz指數選取最佳聚類數目,研究結果均顯示當聚類數目為2或3或4時,聚類效果最佳。見圖4、5。

采用層次聚類樹狀圖展示聚類結果,當聚類數目為2時,第1類中藥3味:石菖蒲、遠志、川芎;第2類中藥35味:丹參、黃芪、當歸、地龍、赤芍、桃仁、紅花、茯苓、熟地黃、山茱萸、制何首烏、郁金、水蛭、甘草、膽南星、陳皮、半夏、枸杞子、人參、炙甘草、黨參、三七、菟絲子、淫羊藿、黃連、白芍、葛根、全蝎、五味子、麥冬、山藥、天麻、銀杏葉、肉蓯蓉、益智仁。見圖6。

當聚類數目為3時,第1類中藥2味:石菖蒲、遠志;第2類中藥1味:川芎;第3類中藥35味:丹參、黃芪、當歸、地龍、赤芍、桃仁、紅花、茯苓、熟地黃、山茱萸、制何首烏、郁金、水蛭、甘草、膽南星、陳皮、半夏、枸杞子、人參、炙甘草、黨參、三七、菟絲子、淫羊藿、黃連、白芍、葛根、全蝎、五味子、麥冬、山藥、天麻、銀杏葉、肉蓯蓉、益智仁。見圖7。

圖2 使用頻次>10次的中藥獨熱編碼

表2 使用頻次>10次的中藥2階關聯規則

表3 使用頻次>10次的中藥3階關聯規則

表4 使用頻次>10次的中藥4階關聯規則

圖3 中藥關聯規則分析

圖4 K-means算法下的最佳聚類數目

圖5 Spectral Clustering算法下的最佳聚類數目

圖6 聚為2類的層次聚類樹狀圖

當聚類數目為4時,第1類中藥2味:石菖蒲、遠志;第2類中藥1味:川芎;第3類中藥1味:丹參;第4類中藥34味:黃芪、當歸、地龍、赤芍、桃仁、紅花、茯苓、熟地黃、山茱萸、制何首烏、郁金、水蛭、甘草、膽南星、陳皮、半夏、枸杞子、人參、炙甘草、黨參、三七、菟絲子、淫羊藿、黃連、白芍、葛根、全蝎、五味子、麥冬、山藥、天麻、銀杏葉、肉蓯蓉、益智仁。見圖8。

3 討論

本研究運用Python語言數據挖掘PSCI的用藥規律,采用個性化編程,以可視化圖表展示PSCI的中藥核心組方。同時,本研究納入的原始研究類型均為隨機對照研究,而隨機對照研究是GREAD證據金字塔中僅次于系統評價和Meta分析的二級證據,專注于藥物的有效性及安全性,使得本研究的結果更為可靠[12]。

圖7 聚為3類的層次聚類樹狀圖

圖8 聚為4類的層次聚類樹狀圖

3.1 結果分析

3.1.1 頻次及功效分析 對155首經驗方進行中藥頻次分析,共得到214味中藥,總使用頻次為1685次。其中藥味使用頻次較多的依次為石菖蒲、川芎、遠志、丹參,與既往數據挖掘研究中的結果基本一致[7-8]。根據藥物使用頻次分組后發現,約有70.56%藥味使用頻次≤5次,且藥味繁雜,主治多樣,如香附、川楝子可疏肝理氣解郁,朱砂、龍骨可鎮驚安神,柏子仁、靈芝可安神養心。PSCI是以認知損害為主要特征的臨床綜合征,可兼夾精神行為、情感、睡眠等不同方面、不同程度的損害,當前結果從側面體現了中醫治療PSCI的整體觀念。另一方面,對使用頻次較多的38味中藥進行功效分析后發現,PSCI的治療多采用補虛、活血化瘀及化痰類中藥,與當前PSCI從補腎填精益髓、活血、化濁為治法的辨證論治思路相契合[6]。

3.1.2 相關性及關聯規則分析 對中藥使用頻次>10次的藥味進行相關性分析,結果顯示Spearman相關性系數較高的前10味藥物組合多為補虛和活血化瘀類藥物。桃仁-紅花、桃仁-赤芍、赤芍-紅花、熟地黃-山茱萸等為臨床常用藥對,但在本研究中上述藥味使用頻次占比較少,且Spearman相關性系數僅考慮藥味之間的相關性,故該結果僅供參考。

對中藥使用頻次>10次的藥味進行關聯規則分析,研究結果顯示{遠志}=>{石菖蒲}、{遠志、川芎}=>{石菖蒲}分別為2階和3階中藥關聯規則中置信度及支持度最高的組合,在4階中藥關聯規則的6個組合其支持度相同、置信度相似,除川芎外,其余3味中藥使用頻次較低,綜上提示石菖蒲、遠志和川芎為中藥治療PSCI的核心藥物組方,在氣泡圖中也顯示出相同結果。《本草新編》[13]記載石菖蒲“味辛而苦,氣溫,無毒。能開心竅……能治善忘”;《歷代本草藥性匯解》[14]記載遠志“其功專于強忘益精,治善忘”,二藥合用可“通心竅、交心腎,益腎健腦聰智,開竅啟閉凝神之力增強”[15]。現代藥理研究顯示,石菖蒲中具有揮發性的α-細辛醚、β-細辛醚和丁香酚[16-17],遠志中的皂苷類、寡糖酯類和酮類是改善學習記憶能力的主要活性成分[18],兩藥配伍時石菖蒲可使遠志代謝產物3,4,5-三甲氧基肉桂酸吸收加快、吸收量增大、達峰時間延遲和消除減慢,以達協同增效之功[19-20]。同時,石菖蒲-遠志藥對可通過干預氧化應激反應、調控膽堿能系統、降低Tau蛋白過度磷酸化、抑制細胞凋亡和調節突觸可塑性等途徑促進認知功能的恢復[21]。《雷公炮制藥性解》[22]記載川芎“味辛甘,性溫,無毒,入肝經。上行頭角,引清陽之氣而止痛;下行血海,養新生之血以調經”,其有效成分川芎嗪可通過降低β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)水平和Tau蛋白磷酸化,修飾線粒體蛋白譜,進而改善認知功能水平[23]。石菖蒲、遠志共奏益智健腦、寧神開竅之功,配以川芎引清陽之氣上達頭目,榮養腦竅,3藥合用共達強智之效。

3.1.3 聚類分析 對中藥使用頻次>10次的38味中藥進行聚類分析,結果顯示聚類效果最佳的2類、3類和4類層次聚類樹狀圖中有4味中藥(石菖蒲、遠志、川芎、丹參)改變簇集關系,另有34味中藥簇集分類相對固定。此34味中藥以補陽還五湯為底(黃芪、當歸、地龍、赤芍、桃仁、紅花)的聚類方藥較為突出,可能是由于PSCI是卒中后最常見的并發癥,而當前卒中后的治療又多從氣虛血瘀論治,因此本研究暫不將黃芪、當歸、地龍、赤芍、桃仁、紅花等34味中藥納入PSCI的核心組方中。改變簇集的4味中藥與使用頻次較高的前4味中藥相同,結合相關性及關聯規則分析結果,剔除丹參,故本研究認為石菖蒲、遠志、川芎為中藥治療PSCI的核心藥物組方。同時結合前期研究基礎[4],在核心藥物組方基礎上可加入針對PSCI腎精虧虛為本,痰瘀互結為標的相應中藥,如肉蓯蓉-益智仁、桃仁-赤芍-紅花等,以達先后天同調、扶正祛邪、標本同治之則。

3.2 局限性

由于以下幾方面原因,本研究存在一定的局限性:①與既往研究[7-8]相比,本研究擴大了檢索范圍及檢索時限,但由于未進行手工檢索,可能存在因納入文獻數量不足使得研究結果有所偏頗;②納入的研究類型僅為隨機對照研究,使得本研究僅納入了155首方藥信息,數據偏少,同時因隨機對照研究過于嚴格的試驗設計會使得藥物的治療過程與真實的臨床實踐相差較遠,故本研究中的研究結果有待在臨床診療中進一步驗證;③本研究納入的大部分原始研究未明確中醫辨證分型,已明確辨證分型者其證型診斷標準不一,可能存在因證型不同使得研究結果有所偏倚;④由于納入的部分原始文獻未明確組方中的君臣佐使、劑量,故本研究僅對中藥藥味進行了數據挖掘,而核心藥物組方中各味中藥的使用劑量仍需在臨床中進行深入的研究;⑤當前采用Python語言進行中藥數據挖掘的研究較少,在相關性、關聯規則及聚類分析中采用的算法不一,缺乏相應的規范性,目前仍處于探索性階段,研究結果有待于進一步驗證。

3.3 對未來研究的啟示

PSCI已成為當前卒中、認知障礙領域研究和干預的熱點,在未來的研究中應進一步明確研究對象的中醫辨證分型、中藥的炮制方法、產地及劑量范圍,并關注藥物的不良反應等。同時,對PSCI的核心藥物組方可開展藥學、藥效學等研究,為進一步的臨床試驗提供研究基礎,深入分析核心藥物組方的臨床療效及安全性,為中藥治療PSCI提供新方案。

本研究運用Python語言對中藥治療PSCI的方藥信息進行了數據挖掘,研究結果表明,中藥治療PSCI的核心藥物組方為石菖蒲、遠志和川芎,在此基礎上可加入針對PSCI腎精虧虛為本、痰瘀互結為標的相應中藥,以達先后天同調、扶正祛邪、標本同治之則。在未來的研究中,需關注PSCI的核心藥物組方,可開展藥學、藥效學及臨床試驗等研究,為中藥治療PSCI提供新策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis on medication rules of traditional Chinese medicine in treatment of post stroke cognitive impairment based on Python language

SHEN Wei, FAN Xue-ming, WANG Liu-ding, ZHANG Yun-ling

Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China

Python language data was used to mine the medication rules of traditional Chinese medicine (TCM) in the treatment of post stroke cognitive impairment (PSCI), providing the basis for the clinical treatment for PSCI.Four Chinese databases including CNKI, Wanfang, VIP and CBM, three English databases including PubMed, EmBase, and Cochrane Library, and two clinical trial registration systems including Clinical Trials.gov and China Clinical Trial Registration Center (ChiCTR) were searched by computer.A randomized controlled study of TCM in the treatment of PSCI was included.Epidata was used to build a database, and Python language was used to analyze the frequency, correlation, association rules and clustering of TCM.A total of 155 prescriptions of TCM for the treatment of PSCI were included.There were a total of 214 TCM with a frequency of 1685 times.Shichangpu (), Yuanzhi (), Chuanxiong (), Danshen (et) were used more than 60 times.The drugs used more than 10 times were mainly tonifying deficiency, activating blood circulation to dissipate blood stasis, and reducing phlegm.The top 10 drug pairs with higher correlation coefficient were tonifying deficiency and activating blood circulation to dissipate blood stasis.Association rules and cluster analysis were used to form the core medicine prescriptions dominated by,,,, andare the core herbs of TCM in the treatment of PSCI.On this basis, it can be added TCM for PSCI’s deficiency of the kidney and the spleen and intermin-gled phlegm and blood stasis as the target, to achieve the principle of coordinating the nature of the day, strengthening the body and eliminating the evil, and treating the symptoms and the root causes.In future research, attention should be paid to the core medicine prescriptions of PSCI, and research and clinical trials such as pharmacy and pharmacodynamics should be carried out to provide new strategies for the treatment of PSCI with TCM.

post stroke cognitive impairment; data mining; Python language; traditional Chinese medicine; medication rules;;;

R285.4

A

0253 - 2670(2022)10 - 3093 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.020

2021-10-20

中國中醫科學院科技創新工程項目(CI2021A01310);中醫藥防治腦病傳承創新團隊項目(CI2021B006);國家中醫藥管理局中醫藥創新團隊及人才支持計劃項目(ZYYCXTD-C-202007);國家中醫藥管理局中醫藥傳承與創新“百千萬”人才工程(岐黃學者項目-國家中醫藥領軍人才支持計劃)(國中醫藥人教發[2018]12號)

申 偉,博士,從事中醫藥防治腦病研究。E-mail: 676665709@qq.com

通信作者:張允嶺,主任醫師,從事中醫藥防治腦病研究。E-mail: yunlingzhang2004@163.com

[責任編輯 潘明佳]

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