ARNI與ACEI對急性失代償心力衰竭患者心室重構及Nexilin、CPP的影響

衛曼曼 肖童 陳曦 張正勛 盧志強

(河南省胸科醫院 1心血管內科五病區，河南 鄭州 450003;2內分泌科)

急性失代償性心力衰竭(ADHF)是慢性心力衰竭急速加重，心臟短時間的失代償會引起心力衰竭惡化及心源性猝死，治療不及時則有可能致使患者死亡，神經激素活性過度代償會導致患者的自主神經功能障礙，影響心臟結構的功能〔1,2〕。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)可有效治療心力衰竭，降低死亡風險，而沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑(ARNI)，與ACEI相比，可進一步降低心力衰竭患者的死亡風險〔3,4〕。心肌重構是心力衰竭發生及發展過程的核心機制，會伴由心臟結構的變化及功能的變化〔5〕。肽素(CPP)是血管加壓素的同源糖肽類物質，可通過影響血管加壓素的合成及轉運進而影響心力衰竭疾病的發生發展〔6〕。Nexilin是心力衰竭嚴重程度的重要標志物，參與心力衰竭的發生發展〔7〕。本研究探討ARNI與ACEI對ADHF患者心室重構及Nexilin、CPP的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取河南省胸科醫院于2017年4月至2019年2月收治的ADHF患者148例，隨機分為研究組和對照組各74例。納入標準：符合2018年中國心力衰竭診斷和治療指南〔8〕；伴有ADHF體征和癥狀。排除標準：伴有高鉀血癥及嚴重肝腎功能障礙患者；肺原發心臟病患者。兩組基本資料無明顯差異(P>0.05)。見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準且患者知情同意。

1.2方法 對照組口服培哚普利，1次/d，起始劑量每次2 mg，劑量逐漸增加至目標劑量8 mg。研究組口服沙庫巴曲纈沙坦，2次/d，起始劑量為25 mg，每2 w增加一倍劑量，至200 mg，維持兩組收縮壓不低于95 mmHg，給藥劑量達到目標劑量后維持目標劑量繼續治療至3個月。

1.3考察參數 有效性參數：采用心電圖測定患者治療前后左心室舒張末期內徑(LVEDD)和左室射血分數(LVEF)；分別于治療前后采取患者空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀測定患者血清中氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平，采用酶聯免疫吸附試驗測定患者血清中嗜鉻粒蛋白(Cg)A水平。分別于治療前和治療后，采取患者靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清中肽素(CPP)水平及Nexilin水平。

安全性參數：測定患者治療期間收縮壓、血肌酶水平及血清鉀水平，收縮壓<90 mmHg表示為低血壓，血肌酶水平≥221 μmol/L表示患者腎功能惡化，血清鉀≥5.5 mmol/L表示患者伴有高鉀血癥，考察患者治療期間癥狀性低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥及血管神經性水腫等癥狀發生情況。

隨訪：對所有患者進行電話或門診隨訪，記錄患者心衰再住院及死亡情況，截止隨訪時間為2020年9月30日。

1.4統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行t、χ2檢驗。

表1 兩組臨床資料比較

2 結 果

2.1兩組治療前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平比較 治療前，兩組LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組LVEDD、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平明顯降低，LVEF水平明顯提高，且研究組較對照組變化幅度更大(P<0.01，P<0.001)，見表2。

2.2兩組治療期間安全性事件發生情況 研究組患者治療期間安全性事件發生率(6.76%，癥狀性低血壓52例、腎功能惡化2例、高鉀血癥1例)明顯低于對照組(14.86%，癥狀性低血壓3例、腎功能惡化4例、高鉀血癥4例；χ2=2.523，P=0.112)。

2.3兩組隨訪結果 研究組隨訪期間LVEDD和LVEF恢復情況明顯好于對照組(P<0.05)；全因死亡及心力衰竭再住院患者顯著低于對照組(P<0.05)，隨訪期間兩組癥狀性低血壓、腎功能惡化及高鉀血癥差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平比較

表3 兩組隨訪結果比較(n，n=74)

3 討 論

ADHF患者心肌重構是由交感神經興奮異常、血流動力學異常及其他因素引起的一種典型且復雜的病理狀態，主要表現是LVEDD升高及LVEF下降〔9〕。沙庫巴曲纈沙坦代謝后會產生腦啡肽酶抑制劑，可分解腦啡肽酶，是心力衰竭患者機體清除利鈉肽的速率降低，進而增加利鈉肽水平，利鈉肽通過耦聯可進一步激活蛋白激酶G，舒張血管，并起到利尿和利鈉作用，且對腎素的分泌具有一定的抑制作用，進而減輕心室肥厚、纖維化及心肌細胞的凋亡，控制醛固酮釋放，使腎臟的血流動力學得到改善〔10〕。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統，將Ⅱ受體與Ⅰ型受體的結合阻斷，進而抑制血管收縮，降低心室重構及鈉水潴留〔11〕。因此沙庫巴曲纈沙坦可同時降低血管和心臟凋亡、重構、纖維化及心室肥厚，抑制心室重構，減輕心力衰竭癥狀〔12〕。本研究結果提示ARNI可有效抑制ADHF患者心室重構。

NT-proBNP產生于心肌細胞，而心肌細胞被刺激后會被蛋白酶裂解為NT-proBNP和BNP并進入血液循環中，導致血液中NT-proBNP水平升高，而沙庫巴曲纈沙坦對BNP的降解具有抑制作用，因此可通過檢測患者血清中NT-proBNP水平評估心力衰竭病情的嚴重程度〔13,14〕。CgA存在于神經內分泌細胞中，是酸性的親水性分泌蛋白，彌散性神經內分泌系統及內分泌神經在應激狀態下會大量釋放CgA，主要存在于嗜鉻性顆粒中，CgA最早是在腎上腺的嗜鉻粒細胞的分泌顆粒中，其活性片段可抑制兒茶酚胺，且具有負性肌力的作用〔15〕。由于心力衰竭患者神經內分泌系統為激活狀態，機體內兒茶酚胺和CgA平衡被打破，致使患者心肌肥大、細胞死亡、心室重構，加重心力衰竭病情，由于CgA會持續被刺激并持續表達，進而增加血液中CgA濃度，因此通過檢測患者血清中CgA濃度可評估患者心力衰竭的嚴重程度〔16〕。沙庫巴曲纈沙坦可抑制心肌細胞凋亡，進而減少NT-proBNP的產生，且對兒茶酚胺的釋放具有抑制作用，并可逆轉患者心室重塑，進而降低CgA水平〔17〕。本研究結果提示ARNI可有效降低ADHF患者血清中NT-proBNP和CgA水平，抑制心室重構。

CPP分泌于下丘腦，是血管加壓素的同源糖肽類物質，而血管加壓素是神經內分泌產物，在垂體后葉中存儲，機體滲透壓較高及缺氧條件下會大量釋放，是判斷心力衰竭比較靈敏的指標，CPP可促進合成精氨酸加壓素，致使平滑肌收縮，增加心臟負荷，造成心臟結構改變，使心肌缺血加重〔18〕。Nexilin是一種肌動蛋白結合蛋白，可高度表達于心臟肌層。心力衰竭時會出現缺血和缺氧狀態，而Nexilin在心肌細胞的表達心肌細胞缺血適應性有關，是心力衰竭病情變化的標志物，肌動蛋白聚合對Nexilin mRNA的表達具有控制作用，進而影響心肌細胞功能〔19〕。沙庫巴曲纈沙坦可有效改善心肌缺血，加快恢復心肌舒張功能，降低心肌損傷，進而降低CPP和Nexilin水平〔20〕。本研究結果提示沙庫巴曲纈沙坦可有效降低ADHF患者血清中CPP和Nexilin水平，改善患者心肌功能，且沙庫巴曲纈沙坦對血管緊張素轉化酶和氨基肽酶P無抑制作用，因此不良反應較低。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善急性失代償心力衰竭患者心室重構、降低血清中Nexilin、CPP水平，改善患者心肌功能，且不良反應無增加。