2型糖尿病人群腦卒中風險相關因素的Meta分析

王凱 呂志國 徐鵬 崔雅斌 臧曉宇 張冬梅 王健

(長春中醫藥大學 1研究生院，吉林 長春 130117；2附屬醫院)

2型糖尿病(T2DM)是一種全球患病人數較多的疾病，目前約有3.7億〔1,2〕。 腦卒中是一種獨立疾病，也是T2DM的一種典型大血管并發癥，腦卒中被認為是繼缺血性心臟病之后的第二大死亡原因〔3,4〕。糖尿病是以絕對胰島素或相對胰島素缺乏引起的慢性高血糖表現的疾病，是腦卒中的主要風險因素。糖尿病患者患腦卒中的風險比無糖尿病患者增加了2～5倍〔5～9〕。因此有必要進一步了解與T2DM患者的腦卒中風險相關的因素。腦卒中的風險因素包括與生活方式相關的因素、誘發疾病、特定的遺傳疾病及社會人口統計學因素〔10～12〕。 研究表明，由這些相關因素組成的風險預測模型對糖尿病人群的腦卒中具有相當大的預測和預警作用。在對12個亞洲隊列的合作分析中，因為膽固醇濃度降低了0.6 mmol/L，出血性腦卒中的風險增加了27%〔13〕。結合T2DM患者的實際情況，我們研究的腦卒中相關因素主要包括一般信息、病史和臨床生化指標。本研究擬分析T2DM患者腦卒中風險的相關因素。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 根據Cochrane手冊，系統檢索Pubmed、Web of science、Cochrane圖書館、Medline和中國知網數據庫中T2DM患者的腦卒中風險的研究。并通過Meta分析方法得到相關因素的影響效果。使用以下檢索式進行搜索：“2型糖尿病”And“腦卒中”And“風險因素”OR“相關因素”。此外，對原始研究引用的所有參考文獻進行了人工搜索。納入標準：(1)前瞻性隊列研究；(2)有明確的診斷標準；(3)必須報告T2DM人群腦卒中相關因素，同時給出每個相關因素的OR值(95%CI)。排除標準：綜述、病例報告、動物實驗；

1.2數據提取 兩名研究人員獨立提取信息，包括：第一作者姓名、出版年份、國家、樣本量、腦卒中病例數及報告的相關因素。使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評估所有研究質量〔14〕。該量表有3個評價：病例組與對照組的選擇、病例組與對照組的可比性、暴露評價方法，總分為10分。NOS評分為5分及以上的研究被認為是高質量的研究，并有資格納入本文。

1.3統計分析 采用STATA16.0軟件進行統計分析。HR和RR被認為是近似的OR〔15〕，故本研究采用腦卒中發生的合并效應量OR為效應指標。在Meta分析中，I2>50%被認為是異質性的。在沒有顯著異質性的情況下，使用了固定效應模型。否則，將使用隨機效應模型〔16〕。對所包含的研究進行了敏感性分析和亞組分析，以發現造成異質性的原因，并使用Begg和Egger測試來評估潛在的發表偏差。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 本研究共檢索到文獻7 732篇，剔除重復文獻、動物研究、病例報告及其他不符合本研究要求的文獻后，共14篇文獻〔17～30〕納入本研究。

2.2文獻基本特征 14項研究包含143 143例T2DM患者，其中腦卒中4 439例〔17～30〕。研究中報的相關因素包括高血壓、冠心病、血脂異常、年齡、性別、體重指數(BMI)、空腹血糖、尿酸、低密度脂蛋白、腎小囊內壓、藥物、尿白蛋白肌酐比、糖化血紅蛋白、吸煙。研究類型均為前瞻性研究。研究人群通常在40歲以上。NOS比例評分高于5分，可納入本Meta分析。見表1。

表1 文獻的一般特征

2.3主要風險因素結果

2.3.1高血壓 高血壓史顯著增加了T2DM患者腦卒中風險(OR=2.69，95%CI：2.33～3.11)。采用隨機效應模型驗證I2=71.8%，P=0.001，靈敏度分析結果表明，屈丹等〔25〕研究結果對結果有顯著影響，這可能低估了高血壓史的影響。Begg測試(P=0.711)和Egger測試(P=0.264)未發現發表偏倚。見圖1。

2.3.2冠心病 本研究發現T2DM患者冠心病史與腦卒中風險顯著相關(OR=3.33，95%CI：1.68～6.59)。采用隨機效應模型驗證I2=90.6%，P<0.001。靈敏度分析結果表明，屈丹等〔5〕研究結果對研究結果有重大影響，這可能低估了冠心病史的影響。Begg測試(P=0)和Egger測試(P=0)沒有發現發表偏倚。見圖1。

2.3.3血脂異常 血脂異常對T2DM患者腦卒中風險的影響顯著(OR=1.65，95%CI：0.72～3.81)。采用隨機效應模型驗證I2=95.7%，P<0.001。靈敏度分析結果表明，屈丹等〔25〕研究結果對研究結果有顯著的影響，這可能會過度表現出血脂異常病史的影響。Begg測試(P=0)和Egger測試(P=0)沒有發現發表偏倚。見圖1。

2.3.4病程 糖尿病病程對T2DM患者腦卒中風險顯著(OR=1.53，95%CI：1.12～2.08)。采用隨機效應模型驗證I2=88.3%，P<0.001。靈敏度分析結果表明，屈丹等〔25〕研究結果對糖尿病病程的結果有重大影響，這可能低估了糖尿病病程的影響。Begg測試 (P=0.734) 和Egger測試(P=0.036)存在矛盾。然而，根據實驗設計，可以認為不存在發表偏倚。見圖1。

2.3.5年齡 T2DM患者的年齡與腦卒中風險之間有顯著關聯(OR=1.43，95%CI：1.07～1.92)。采用隨機效應模型驗證I2=93.0%，P<0.001。靈敏度分析的結果表明，郎琪等〔19〕研究結果對結果有重大影響，這可能低估了年齡的影響。Begg測試(P=0)和Egger測試(P=0)沒有發現發表偏倚，見圖1。

2.3.6性別 T2DM患者性別與腦卒中風險顯著相關(OR=1.50；95%CI：1.20～1.89)。采用隨機效應模型驗證I2=45.8%，P=0.136。為了保證結果的穩定性，本文還應用了固定效應模型來表達相關性(OR=1.58；95%CI：1.36～1.82)。靈敏度分析結果表明，屈丹等〔25〕研究結果對結果有顯著影響，這可能會過度提高性別對結果的影響。Begg測試(P=0)和Egger測試(P=0)沒有發現發表偏倚，見圖1。

圖1 T2DM患者腦卒中風險Meta分析森林圖

2.4其他相關因素 吸煙增加了患腦卒中的風險(OR=1.51，95%CI：1.12～2.03)。BMI、尿酸和糖化血紅蛋白OR(95%CI)為1.95(1.22～3.10)、1.89(1.54～2.34)和1.49(1.24～1.92)?？崭寡恰⒛I小囊內壓、低密度脂蛋白、藥物、尿白蛋白肌酐比與腦卒中發生沒有顯著相關性。

3 討 論

T2DM患者患腦卒中的風險很高，因此了解該人群的病史對于患腦卒中的風險尤為重要。年齡的增加會增加患腦卒中風險。男性患腦卒中的風險比女性更高。BMI、尿酸、糖化血紅蛋白、吸煙也會影響腦卒中。這些一般信息和臨床生化指標結果的影響對控制疾病的發展和指導患者的預后具有重要意義。本研究發現，在靈敏度分析過程中經常有偏差，這會導致經常高估或低估本研究結果。因為沒有發現發表偏倚，因此結果仍然可靠。在實驗設計方面，這兩項研究同時存在缺陷，所選的研究人群都來自當地醫院或社區，且存在不可避免的病例選擇偏倚，這可能是這類研究設計上的不足〔19,25〕。

最近的薈萃分析顯示，總膽固醇(TC)水平與出血性腦卒中的風險之間有負相關關系，TC濃度增加1 mmol/L與出血性腦卒中風險降低15%相關，低密度脂蛋白膽固醇濃度也與出血性腦卒中的風險相關，但高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與出血性腦卒中風險之間無顯著關聯〔31〕。當然，沒有證據證明他汀類藥物治療與腦出血的增加有關， 與本研究結果有相似之處〔32～34〕。相比之下，本研究中包含了更多的相關因素，每項研究都有足夠的樣本量，方法質量評價較高。由于本研究包括前瞻性研究，所以避免了回顧性研究中常見的選擇偏差和回憶偏差。

2017年，全球20～79歲成年人的糖尿病患者4.25億例。到2045年，預計將增長48%，達到6.29億例〔35〕。由于糖尿病的早期階段(糖尿病前期)與血管疾病(冠狀動脈疾病、腦卒中)和一般死亡的風險增加有關，因此需要有效的策略來早期檢測和預防糖尿病前期和T2DM〔36〕。目前糖尿病前期的診斷都是基于葡萄糖標準，常用的方法是空腹血糖試驗和口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)〔37〕?！短悄虿☆A防計劃》的研究表明，與標準護理/安慰劑相比，強化生活方式干預和二甲雙胍可以降低糖尿病發病率，其中生活方式可以降低27%，二甲雙胍可以降低18%〔38〕。同時，生活方式的干預措施已經被證明可以顯著改善與健康相關的生活質量，而二甲雙胍對與健康相關的生活質量沒有負面影響，即使這些好處可以忽略不計，僅因為生活方式干預和二甲雙胍預防糖尿病的安全性和有效性使其值得應用于糖尿病的早期干預以減少腦卒中的風險〔39～41〕。根據最新數據建議患者避免或延遲糖尿病的發病，可能對心血管系統有益〔42,43〕。此外更嚴格的糖尿病隨機對照試驗數據表明，血糖的控制可以降低心腦血管系統的發病風險〔44〕。一般來說，高強度的生活方式干預和二甲雙胍可以預防糖尿病，降低醫療系統的成本，使患者避免或減輕糖尿病微血管疾病，同時降低腦血管疾病的發生率〔45〕。本研究仍有一些潛在的局限性。本文納入了中英文研究，但省略了非英文期刊上的相關文章，可能存在納入的試驗測量不足或未測量導致了結果的不確定。盡管存在這些局限性，但本研究仍具有一定的臨床意義。

綜上，糖尿病患者的相關因素導致了其患腦卒中的風險，因此應該對風險因素進行控制。同時為降低未來腦血管疾病等并發癥的發生，應該將重點放在糖尿病前期階段，提醒患者采取相應預防措施。