中醫藥優化糖脂代謝底物重塑防治慢性心力衰竭的研究進展

王雙翠 甘家麗 張文瀾 張悅 張曉璐 郭茂娟 (天津中醫藥大學，天津 301617)

心血管疾病(CVDs)嚴重影響人們的健康，其發病率和病死率均居首位，因此，防治CVDs尤為重要〔1〕。慢性心力衰竭(CHF)是CVDs的終末階段〔2〕，其發病機制復雜且尚未闡明。最新研究發現優化糖脂代謝底物重塑可改善CHF〔3〕。糖脂代謝是細胞及機體能量與物質來源的重要生命過程，其穩態平衡是機體應對內外時空環境變化的重要保障。糖脂代謝失衡導致的各類代謝性疾病嚴重威脅人類健康〔4〕。因此，調節糖脂代謝底物重塑在CHF的治療中尤為重要〔5，6〕。本文總結了近年來關于調節糖脂代謝底物重塑防治CHF的研究進展及存在的問題。

1 糖脂代謝底物重塑

1.1正常狀態下的糖脂代謝底物 心肌中能量物質的正常代謝是維持心臟正常運行的物質基礎〔7〕。正常心肌能量代謝途徑主要包括三個步驟：底物利用、氧化磷酸化生成能量、三磷酸腺苷(ATP)轉移和利用〔8〕。糖脂代謝底物主要包括游離脂肪酸(FFA)和葡萄糖〔9〕，FFA提供了60%～90%的能量，葡萄糖提供了10%～40%的能量〔10〕。

心臟依靠長鏈脂肪酸作為心肌能量代謝底物的主要來源，通過氧化循環脂肪、FFA和內源性三酰甘油酯來獲得能量〔11〕。脂肪可被分解為FFA和甘油。FFA通過被動擴散和載體介導〔CD36、脂肪酸轉運蛋白(FATP)-1和細胞質脂肪酸結合蛋白〕的途徑被心肌細胞吸收。在細胞內，FATP-1和細胞質脂肪酸結合蛋白經酯化形成脂肪酰輔酶A，再由肉堿脂酰轉移酶(CPT)-1和CPT-2進入線粒體〔3〕，在線粒體內由脂肪酸β氧化為乙酰輔酶(Co)A，然后進入三羧酸循環(TCA)產生ATP提供能量，該途徑是心肌細胞獲得能量的主要方式〔5〕。

葡萄糖代謝也在心肌細胞能量代謝中發揮著重要作用。葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白(GLUT)1和GLUT4進入心肌細胞(主要是GLUT4)〔12〕，當葡萄糖進入細胞中后〔9〕，經過己糖激酶磷酸化生成6-磷酸葡萄糖(G-6-P)，然后進入糖酵解途徑〔13〕。糖酵解途徑會產生丙酮酸、還原型輔酶Ⅰ(NADH)和ATP，氧供充足時丙酮酸會進入線粒體〔12〕，然后在丙酮酸脫氫酶 (PDH) 的作用下生成乙酰輔酶A，進入TCA產生ATP提供能量〔14〕。因此，可通過調節脂肪酸與葡萄糖代謝來調節心肌能量代謝從而防治CHF。

1.2CHF時糖脂代謝底物重塑 CHF時脂肪酸代謝途徑中CD36的表達降低〔15〕導致心肌細胞對FFA的攝取減少，從而血清FFA的含量升高〔5〕，CPT-1的表達降低和線粒體的功能障礙導致TCA和ATP減少〔15〕，能量的減少不足以維持正常心功能，加速了心衰的進程；CHF時葡萄糖代謝途徑中GLUT1含量升高、GLUT4含量降低〔16〕，GLUT4的缺乏會加速心臟ATP消耗并延遲ATP恢復，從而產生嚴重的心臟功能障礙〔17〕，而線粒體功能障礙則會導致PDH和ATP減少〔18〕，導致心肌能量代謝障礙從而加速CHF的進程。

CHF時心肌細胞受損，處于缺血、缺氧的環境，然而消耗相同的氧，葡萄糖產生的ATP較FFA產生的多〔19〕，故心肌能量代謝會優先利用葡萄糖〔20〕。在CHF早期，優先利用葡萄糖能維持正常的心功能〔21〕。因此，針對優化糖脂代謝底物的治療普遍認為，糖脂代謝底物可通過抑制脂肪酸代謝或刺激葡萄糖代謝這兩個方面來優化〔15〕。抑制脂肪酸代謝的途徑有：抑制CPT-1的表達(協助攝取FFA進入線粒體的轉運體)和抑制脂肪酸β-氧化酶〔5〕。而通過抑制脂肪酸代謝又可間接刺激葡萄糖代謝來調節能量代謝〔22〕；刺激葡萄糖代謝的途徑：增強跨膜糖蛋白-GLUT的活性、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、抑制過氧化物酶增殖子激活受體(PPAR)α的表達〔14〕。但這種糖脂代謝底物重塑會造成細胞內ATP降低，無法滿足心肌細胞正常代謝，會進一步加重CHF的進展〔23〕，由于脂肪酸的利用率顯著降低〔10〕，FFA不斷堆積從而產生脂毒性物質〔24〕(如神經酰胺)，從而加重CHF的進展〔25〕。葡萄糖代謝產生的能量抵消不了脂肪酸氧化減少的能量，因此，CHF患者嚴重缺乏能量，需要高效產生能量以滿足心臟的需要〔26〕。優化糖脂代謝底物重塑對改善CHF的進展尤為重要，但同時存在的矛盾也是無法避免的。現有數據表明，在CHF發展過程中，高FFA利用率實際上可能是有益的。相關研究還表明，增加的脂肪酸利用率具有預防和治療CHF的潛力〔27〕。脂肪酸攝取的越少，心臟功能障礙就越嚴重〔16〕。因此，優化糖脂代謝底物重塑代謝在防治CHF中提供了新思路、新方法。

2 中醫藥與心力衰竭及能量代謝的機制

中醫雖然沒有“心力衰竭”，但可將其歸屬于“喘證”“水腫”“心悸”等范疇〔28〕，認為其病機為本虛標實〔29〕，氣虛為本，血瘀、水停為標〔30〕。中醫認為構成人體和維持生命活動的最基本物質是氣〔31〕，它能維持人體正常的生理功能。現代生物學認為能量是維持機體各種生命活動的推動力〔32〕，進而說明中醫中的“氣”與西醫中的能量相似。中醫治療可多途徑和多靶點〔33〕，加強了中醫藥在防治CHF中的特色和優勢，目前基于中醫理論的中醫現代研究層出不窮〔34〕，中藥單體和復方防治CHF的研究主要以益氣溫陽、活血利水為常用治法〔35〕。近年來，諸多實驗和研究表明很多中藥成分可以通過調節糖脂代謝底物重塑，來優化心肌供能從而防治CHF的進展〔36〕。

3 中醫藥干預糖脂代謝底物重塑防治CHF的研究

CHF早期由于能量不足轉變為優先利用葡萄糖(胚胎型代謝模式)的模式〔37〕，決定了無論在生理上還是治療上底物利用都將向葡萄糖轉變〔38〕，所以此時治療應遵循抑制脂肪酸、刺激葡萄糖的原則。而長期葡萄糖代謝產生的能量不足以維持機體需要，此時促進脂肪酸代謝、抑制葡萄糖代謝，有助于增加能量的產生從而改善CHF〔39，40〕。脂肪酸代謝與葡萄糖代謝是相互制約的關系〔41〕，完全的抑制脂肪酸或葡萄糖都不是正確的治療方案，臨床治療應辨證論治，以達到最佳的治療效果〔18〕。經查閱大量文獻發現中醫藥可通過多途徑促進脂肪酸代謝或抑制脂肪酸代謝或促進葡萄糖代謝，也可同時調節脂肪酸與葡萄糖代謝，見表1。

3.1中醫藥干預脂肪酸代謝防治CHF的研究

3.1.1促進脂肪酸代謝 Dong等〔39〕研究證明抑制脂肪酸代謝、刺激葡萄糖代謝會導致ATP減少和PPARα-靶基因表達減少，而黃芪甲苷Ⅳ通過上調αPPARα和PPARα靶向基因的表達，提高了ATP產生的能力，有助于改善CHF。張晶等〔42〕研究發現大劑量黃芪甲苷可以降低FFA的含量，推測其可以增強脂肪酸的代謝，進而抑制葡萄糖的代謝，改善心肌能量代謝。Chen等〔43〕實驗研究表明，人參皂苷Rb3上調了肉堿棕櫚酰轉移酶(CPT)-1α，酰基輔酶A脫氫酶長鏈(ACADL)和線粒體脫乙酰基酶(SIRT3)，同時也上調了PPARα，從而促進脂肪酸的代謝，有助于改善心肌細胞能量代謝進而防治CHF。曲紹春等〔44〕研究表明血清脂肪酸的增高，會增加心肌耗氧量，加重心肌缺血，而人參果皂苷注射液可通過促進脂肪酸代謝降低脂肪酸的水平，從而阻止脂肪酸對心肌的損傷。李瑞等〔45〕研究發現溫腎活血膠囊有助于心功能的恢復，促進脂肪酸代謝，降低血清中脂肪酸水平。楊開燕等〔46〕研究表明桂枝養心膠囊通過促進脂肪酸代謝降低了血清FFA，改善心肌能量代謝，有利于防治CHF。

3.1.2抑制脂肪酸代謝 馬晨等〔47〕研究表明，丹參注射液可抑制脂肪酸代謝間接促進葡萄糖代謝，改善能量代謝底物的利用，有助于緩解CHF。姜莉等〔48〕研究發現益氣強心湯可以降低心型脂肪酸結合蛋白 (H-FABP)，抑制脂肪酸代謝從而調節心肌能量代謝，提示益氣養心湯有利于其進行有氧運動改善心功能，防治CHF。黃黎華等〔49〕研究表明丹參水溶性成分降低了乙酰輔酶(AcCo)A/CoA比值，說明抑制了脂肪酸代謝，改善了心肌能量代謝。

3.2促進葡萄糖代謝的研究 樓丹飛等〔50〕研究表明，益氣活血通痹小復方上調了AMPK、GLUT4，刺激葡萄糖代謝，改善心肌能量代謝。吳華芹等〔51〕研究發現心復康口服液上調了GLUT1，從而促進了葡萄糖的代謝，改善心肌能量代謝障礙。邱桂蘭等〔52〕發現半夏瀉心湯通過上調GLUT4的表達，刺激葡萄糖的代謝，改善心肌能量代謝。馬琰巖等〔32〕研究發現黃芪、黨參補氣藥中含有多糖，多糖會進一步代謝成為能量代謝的底物，從而促進葡萄糖代謝，抑制脂肪酸代謝，有利于防治CHF。Zheng等〔53〕研究發現人參皂苷Rb1通過上調GLUT4的表達促進了對葡萄糖的攝取，有助于改善CHF。

3.3中醫藥同時干預脂肪酸與葡萄糖代謝的研究 唐斌等〔54〕研究證實了CHF時代謝底物由脂肪酸轉變為優先利用葡萄糖，而黃芪甲苷干預 CHF 大鼠心肌后與脂肪酸代謝相關的酶——長鏈脂酰輔酶A脫氫酶及mRNA含量升高，與糖酵解相關的酶——6-磷酸果糖激酶1及mRNA含量降低，這一結果提示黃芪甲苷可以提高脂肪酸代謝，降低糖酵解的代謝，從而糾正CHF心肌細胞能量代謝的異常。張軍芳等〔55〕證明了芪藶強心膠囊可以促進AMP激活的AMPK磷酸化，增加內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達，從而調節脂肪酸和葡萄糖代謝，改善心肌能量代謝。相關實驗研究表明在血管緊張素(Ang)Ⅱ引起的心肌肥大模型中，生脈注射液通過激活AMPK信號通路來提高CPT-1，GLUT-4和PPARγ/PPARγ輔激活因子(PGC)-1α的表達，從而調節脂肪酸與葡萄糖代謝〔40〕。胡鳴旭等〔56〕研究發現參芪藶心方可抑制脂肪酸代謝同時刺激葡萄糖代謝，提高了ATP的含量，改善了心肌細胞能量代謝，從而防止CHF。

表1 中醫藥優化糖脂代謝底物重塑防治CHF的總結

綜上，抑制脂肪酸代謝、促進葡萄糖代謝可改善CHF；反之，促進脂肪酸代謝、抑制葡萄糖代謝也可改善CHF的進程。雖然這兩種治療方法都得到驗證，也都有效，但尚未有具體的研究機制及治療策略，CHF各階段分別用哪種治療方法還需進一步驗證。

4 展 望

今后可根據CHF的不同時期，結合脂肪酸代謝與葡萄糖代謝可以相互調節的特點進行治療。并且應開展實驗進行深入探討和研究，大力探求中醫藥優化糖脂代謝底物重塑保持時空動態平衡的具體機制，為探討中醫藥防治CHF的基礎研究和臨床應用提供新方向、新依據。