CalliSpheres載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療難治性肝轉(zhuǎn)移癌的近期療效及安全性

于廣計(jì)，劉 松，徐慧超，王慶東

(山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院介入治療科，臨沂 山東 276000)

肝臟是實(shí)體腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，其中以消化道惡性腫瘤為主，對(duì)于不可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移癌，尤其是化療后進(jìn)展或者不耐受化療的患者，中位生存期僅為3～5個(gè)月[1]。瑞戈非尼等分子靶向藥物應(yīng)用于化療后進(jìn)展的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，中位生存期也僅僅延長至7.7個(gè)月[2]，可見此類患者整體預(yù)后差。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization, TACE)是肝癌有效治療手段，傳統(tǒng)栓塞劑碘化油多不容易進(jìn)入乏血供的轉(zhuǎn)移性肝癌的供瘤動(dòng)脈，導(dǎo)致療效欠佳，且對(duì)肝功能影響較大，不適合彌漫性肝癌栓塞。載藥微球-經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting beads transarterial chemoembolization, DEB-TACE)不僅在治療原發(fā)性肝癌上優(yōu)于傳統(tǒng)TACE，治療不可切除的轉(zhuǎn)移性肝癌亦展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景[3]。本研究觀察應(yīng)用CalliSpheres載藥微球行DEB-TACE治療難治性肝轉(zhuǎn)移癌的近期臨床療效及安全性，旨在為難治性肝轉(zhuǎn)移癌尋找一種可行有效的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年1月至2020年10月山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院收治難治性肝轉(zhuǎn)移癌患者46例，所有患者均獲得病理學(xué)證實(shí)。對(duì)難治性肝轉(zhuǎn)移癌定義如下(符合以下任何一項(xiàng)者即可)：①一般狀態(tài)差，無法耐受外科手術(shù)或者局部消融治療；②合并不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶,外科切除或者消融術(shù)后復(fù)發(fā)或者進(jìn)展；③肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目>5個(gè)，或彌漫性分布；④病灶鄰近肝門部血管或膽管等重要結(jié)構(gòu)不適合消融治療；影像學(xué)提示肝內(nèi)病灶輕度強(qiáng)化，血供差，c-TACE治療效果差；⑤不耐受全身化療或二線化療后進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能有效控制肝外轉(zhuǎn)移病灶者；②肝、腎功能不全，凝血功能障礙；③活動(dòng)性感染，造影劑過敏；④KPS評(píng)分<70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間少于3個(gè)月。46例患者中男26例，女20例，年齡37～76歲[(56.2±7.9)歲]，KPS評(píng)分均>70分；肝功能Child 分級(jí)A級(jí)37例，B級(jí)(≤8分)9例。原發(fā)腫瘤：結(jié)直腸癌24例，胃癌5例，膽囊癌7例，乳腺癌4例，食管癌3例，胰腺癌2例，肺癌1例。所有患者肝內(nèi)病灶數(shù)均≥3個(gè)，3～5個(gè)5例，>5個(gè)41例，其中彌漫多發(fā)者10例。病灶直徑0.8～7.6 cm[(6.8±2.0)cm]。合并肝外轉(zhuǎn)移22例，無肝外轉(zhuǎn)移24例。所有患者均知情同意。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有患者均接受加載表柔比星或伊立替康的DEB-TACE治療1～4次，均接受同一組醫(yī)護(hù)人員實(shí)施的臨床治療與護(hù)理。患者術(shù)后常規(guī)給予止吐、止痛、保肝、補(bǔ)液支持等治療；DEB-TACE治療后結(jié)合患者病情、根據(jù)治療需要進(jìn)行化療、靶向、免疫等聯(lián)合治療。所有患者在術(shù)后5～7天復(fù)查上腹部強(qiáng)化CT/MRI，以后每1～2月行上腹部增強(qiáng)CT/MRI以觀察病灶大小、壞死程度及有無新發(fā)病灶。綜合評(píng)估介入治療效果以確定是否再次接受介入治療。

1.2.2TACE治療技術(shù) 常規(guī)股動(dòng)脈穿刺置管后造影，觀察腫瘤部位、大小、數(shù)目及腫瘤染色情況，微導(dǎo)管超選擇后，將配置好CalliSpheres載藥微球(規(guī)格：100～300 μm，加載表柔比星60 mg或伊立替康160～200 mg)緩慢栓塞至血流停滯，對(duì)于彌漫多發(fā)不能超選擇者，導(dǎo)管頭端置于肝固有動(dòng)脈，避開膽囊動(dòng)脈后，采用小量脈沖式注射載藥微球至血流減慢。栓塞終點(diǎn)為腫瘤染色消失，肝動(dòng)脈分支呈“枯樹枝”狀。對(duì)于造影后評(píng)估1支載藥微球不能達(dá)到栓塞終點(diǎn)者，為降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在載藥微球加載藥物后、應(yīng)用適量等規(guī)格空白微球與之充分混合制成混合微球后再行栓塞至栓塞終點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)價(jià) 參照改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation in solid tumors, mRECIST)評(píng)價(jià)療效[4]。完全緩解(CR)：CT或MRI顯示所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影)的直徑總和減少≥30%；進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影)的直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影)的直徑總和減少未達(dá)到PR或增加未達(dá)到PD。計(jì)算TACE術(shù)后2、4、6月的客觀有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)。ORR=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%；統(tǒng)計(jì)TACE術(shù)后患者12個(gè)月生存率。

1.3.2肝功能及腫瘤標(biāo)志物 所有患者于術(shù)前、術(shù)后4、7、30天靜脈采血提取血清，通過 CA-800C 全自動(dòng)生化分析儀(山東博科科學(xué)儀器有限公司，魯械注準(zhǔn)20192220157)測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB) 水平。通過全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司，國械注進(jìn)20173402266)檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原724(CA724)、糖類抗原125(CA125)。

1.3.3生命質(zhì)量評(píng)價(jià)及不良反應(yīng) 采用歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)的生命質(zhì)量核心問卷(QLQ-C30版本3.0)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。共30個(gè)項(xiàng)目，包含5個(gè)功能子量表：軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能；3個(gè)癥狀子量表：疲乏、疼痛、惡心嘔吐；一個(gè)總體生命質(zhì)量子量表(QOL)和6個(gè)單項(xiàng)目：呼吸困難、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、 經(jīng)濟(jì)影響。功能和總體質(zhì)量子量表得分越高越好，癥狀子量表和單項(xiàng)目得分越高越嚴(yán)重。以常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版[6]評(píng)價(jià)治療相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20．0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例表示，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布資料采用M(Q1，Q3)，各類資料分別采用卡方檢驗(yàn)；配對(duì)t檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)價(jià)46例患者共行128次DEB-TACE治療，平均(2.78±1.02)次。TACE術(shù)后5～7天CT/MRI可見腫瘤明顯壞死，無強(qiáng)化或殘留部分輕度強(qiáng)化。隨訪12～22個(gè)月，12個(gè)月生存率為95.65%；基于影像學(xué)復(fù)查結(jié)果，依照mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估介入術(shù)后2、4、6個(gè)月腫瘤治療療效見表1。典型病例見圖1。

表1 不同時(shí)間點(diǎn)患者ORR及DCR情況 [n(%)]

圖1 1例膽囊癌肝轉(zhuǎn)移患者DEB-TACE治療前后影像學(xué)改變 a：術(shù)前上腹部強(qiáng)化CT示肝內(nèi)彌漫多發(fā)占位，動(dòng)脈期可見腫瘤強(qiáng)化；b：術(shù)中造影示肝內(nèi)彌漫性染色；c：術(shù)后造影示腫瘤染色消失，肝動(dòng)脈分支呈“枯樹枝”改變；d：術(shù)后2個(gè)月上腹部強(qiáng)化CT示肝內(nèi)多個(gè)低密度密度影，動(dòng)脈期無強(qiáng)化；e：術(shù)后4個(gè)月上腹部強(qiáng)化CT示肝內(nèi)低密度病灶較前減少，動(dòng)脈期無強(qiáng)化；f：術(shù)后6個(gè)月上腹部強(qiáng)化CT示彌漫性病灶基本消失，無異常強(qiáng)化病灶

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物比較DEB-TACE術(shù)后4天，CEA、CA199、CA724、CA125水平均顯著低于術(shù)前(P<0.05)；術(shù)后7天、30天時(shí)CEA、CA199、CA724、CA125水平均顯著低于術(shù)后4天，且術(shù)后30天低于術(shù)后7天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 肝功能指標(biāo)變化情況比較DEB-TACE術(shù)后肝功能指標(biāo)ALT 、AST、TBIL與術(shù)前比較，在術(shù)后4天升高(P<0.05)，于術(shù)后7天恢復(fù)至術(shù)前水平(P>0.05)；ALB在術(shù)后4、7、30天與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 DEB-TACE前后肝功能指標(biāo)變化情況比較

2.4 治療前后生命質(zhì)量評(píng)分比較首次介入治療后2個(gè)月與術(shù)前相比，軀體功能、情緒功能、總體健康狀況評(píng)分升高，疼痛、惡心嘔吐、失眠和食欲減退評(píng)分降低(P<0.05)。見表4。

表4 46例患者DEB-TACE治療前后生命質(zhì)量評(píng)分比較 (分)

2.5 不良反應(yīng)所有患者治療期間未出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)。1～2級(jí)不良反應(yīng)包括發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐、乏力等。所有患者均有不同程度的發(fā)熱，37.5～38.5 ℃，多在3～7 d內(nèi)逐步緩解。1例患者出現(xiàn)直徑約2 cm膽汁瘤，因無明顯臨床癥狀，給予抗感染、利膽、保肝治療后逐步吸收。未出現(xiàn)異位栓塞、肝膿腫、胃腸道穿孔、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。見表5。

表5 46例難治性肝轉(zhuǎn)移癌患者DEB-TACE術(shù)后不良反應(yīng)情況 [n(%)]

3 討論

肝轉(zhuǎn)移患者整體預(yù)后差，尤其是多發(fā)、彌漫性轉(zhuǎn)移。外科手術(shù)仍是肝轉(zhuǎn)移癌的有效治療手段，術(shù)后5年生存率為30%～57%，受病灶大小、數(shù)量、位置及身體機(jī)能等因素影響，臨床上僅有不到15%患者可獲得根治性切除[7]。全身化療是非手術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移癌的傳統(tǒng)治療手段，經(jīng)治療后5年生存率不超過10%。作為局部治療手段，射頻消融主要適用于病灶數(shù)目不超過3個(gè)且最大直徑<3 cm的肝轉(zhuǎn)移癌，對(duì)于病灶大、數(shù)目多、臨近重要結(jié)構(gòu)時(shí)多因無法達(dá)到完全消融而影響療效[8]。分子靶向藥物可以顯著改善肝轉(zhuǎn)移癌患者預(yù)后，但基因突變及耐藥問題導(dǎo)致靶向治療亦不能讓患者長期獲益。因此，對(duì)于難治性肝轉(zhuǎn)移癌即便實(shí)施多種手段的聯(lián)合治療也難以獲得滿意的臨床效果。

肝轉(zhuǎn)移癌供瘤血管往往纖細(xì)，腫瘤血供差，傳統(tǒng)TACE時(shí)碘化油不易進(jìn)入供瘤動(dòng)脈，導(dǎo)致療效不理想[9]。一項(xiàng)應(yīng)用c-TACE治療564 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究，首次TACE術(shù)后的平均OS僅為14.3個(gè)月[10]。90Y作為一種放射性栓塞微球，具有純?chǔ)律渚€的特性，在一些難治性肝轉(zhuǎn)移瘤治療中展現(xiàn)了良好的治療效果。Xing等[11]在90Y放射微球栓塞治療難治性黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的臨床研究中，與最佳支持治療相比，可以延長患者生存期至15.1個(gè)月，但受病灶數(shù)目影響明顯，多發(fā)者(>10個(gè))中位OS僅為4.7個(gè)月。作為一種新型栓塞材料，載藥微球具備栓塞腫瘤動(dòng)脈和緩慢釋放化療藥物的雙重作用，DEB-TACE在轉(zhuǎn)移性肝癌具有明顯的優(yōu)勢(shì)，與傳統(tǒng)TACE療效相比，DEB-TACE治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不僅腫瘤反應(yīng)率高，不良反應(yīng)率低，還能成為一種潛在的降期治療手段[12]。Bonne等[13]應(yīng)用DEB-TACE治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，短期隨訪PR率為93%,PD率為7%；中期隨訪PR率為58%，SD率為25%，PD率為17%，初步證明DEB-TACE治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移安全有效，且腫瘤負(fù)荷并未影響TACE療效。

載藥微球的內(nèi)徑大小一直被認(rèn)為是與療效密切相關(guān)的因素，Tanaka等[14]研究認(rèn)為越小微粒導(dǎo)致腫瘤壞死率越高，而且安全。目前治療肝轉(zhuǎn)移癌，微球直徑以100～300 μm 最為常用，不同的載藥微球，載藥后體積會(huì)有不同的變化。CalliSpheres微球作為新型載藥微球，在載藥后體積會(huì)明顯縮小，介入術(shù)中實(shí)際應(yīng)用的內(nèi)徑小于100～300 μm的平均值，介入術(shù)后20天后化療藥物緩釋后恢復(fù)原有直徑，而這個(gè)變化過程成為封堵腫瘤血管越來越緊密的過程，延長了腫瘤血管再通時(shí)間[15]。

本研究應(yīng)用CalliSpheres載藥微球加載表柔比星或伊立替康治療難治性肝轉(zhuǎn)移癌顯示出良好的近期療效和安全性。在術(shù)后的腫瘤反應(yīng)率上顯示出較大優(yōu)勢(shì)。尤其對(duì)彌漫多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤，既往傳統(tǒng)TACE治療效果不理想，DEB-TACE術(shù)后均可獲得很好的腫瘤反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示首次D-TACE術(shù)后1周內(nèi)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶可達(dá)到較好控制，術(shù)后6個(gè)月DCR仍可保持近90%，12個(gè)月生存率為95.65%。對(duì)腫瘤數(shù)目大于5個(gè)的多發(fā)、彌漫性肝轉(zhuǎn)移患者，DEB-TACE優(yōu)勢(shì)更為顯著，相當(dāng)于進(jìn)行全部腫瘤的“微球消融”，僅有輕度肝臟損害。本研究也顯示術(shù)后并發(fā)癥均在1～2級(jí)，多為一過性，對(duì)癥治療后大部分于1周內(nèi)緩解。未出現(xiàn)肝膿腫、異位栓塞、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。研究中，有26例患者DEB-TACE時(shí)應(yīng)用了伊立替康，由于本研究選擇劑量遠(yuǎn)低于常規(guī)推薦劑量，應(yīng)用前并未常規(guī)進(jìn)行UGA1G1檢測(cè)，未觀察到伊立替康相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉和骨髓抑制。同時(shí)，本研究觀察了DEB-TACE治療可改善難治性肝轉(zhuǎn)移癌患者生活質(zhì)量，可能與DEB-TACE有效控制腫瘤，降低腫瘤負(fù)荷有關(guān)。

對(duì)于難治性肝轉(zhuǎn)移癌患者，如何提高腫瘤反應(yīng)率，降低藥物毒副作用，提高患者生活質(zhì)量，給患者帶來更大的生存獲益，是需要長期進(jìn)行的課題。DEB-TACE等局部手段聯(lián)合靶向等全身性治療可能會(huì)進(jìn)一步改善此類患者的預(yù)后。總之，應(yīng)用100～300 μm CalliSpheres微球行DEB-TACE治療難治性肝轉(zhuǎn)移是可行的，給此類患者提供了一種有效可行的治療方案，與其他手段或者聯(lián)合治療方案比較，仍然需要進(jìn)一步探討。同時(shí)本研究受樣本量的影響，進(jìn)行大樣本量的前瞻性臨床研究也是必要的，從而進(jìn)一步觀察該方法的療效和安全性。