甲氨蝶呤聯合锝[99Tc]亞甲基二磷酸鹽注射液在類風濕關節炎患者中的應用

楊小蘭，張 貴，周孔蘭

(廣西省玉林市第一人民醫院風濕免疫科， 廣西 玉林 537000)

臨床上非甾體抗炎藥是改善類風濕關節炎患者臨床表現的主要治療手段，但該藥不能有效控制病情，故積極探尋及時有效的治療方案尤為迫切[1，2]。甲氨蝶呤作為免疫抑制劑之一，其不足之處在于患者在治療過程中不良反應居多，聯合可提高遠期療效的治療方案是臨床探討熱點[3]。锝[99Tc]亞甲基二磷酸鹽注射液(99Tc-MDP)改變單一成分時雙膦酸鹽的特性，可攜帶微量元素99Tc進入關節腔內發揮作用，改善骨代謝等方面作用顯著且作用時間長[4]。本研究觀察甲氨蝶呤聯合99Tc-MDP在類風濕關節炎方面的治療效果，旨在幫助提高患者整體獲益。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年7月至2021年6月我院收治的100例類風濕關節炎患者，納入標準：診斷符合《類風濕關節炎患者的慢病管理專家共識》[5]；28個關節疾病活動度評分(DAS28)>3.2分；患者對研究知情并自愿入組。排除標準：血液系統疾病者；入院前一個月內接受相關治療免疫制劑治療者；易過敏患者；合并意識不清精神疾患者。按照隨機數字表法分組，MTX治療組50例，男16例，女34例；年齡28～51歲[(36.53±3.17)歲]；病程2～5年[(3.55±1.03)年]；DAS28評分3.5～6.5分[(5.12±0.86)分]；關節功能：Ⅱ級25例，Ⅲ級15例，Ⅳ級10例；BMI：22.6～24.5 kg/m2[(23.30±0.50)kg/m2]。聯合治療組50例，男13例，女37例；年齡25～50歲[(36.11±3.08)歲]；病程2～5年[(3.54±1.03)年]；DAS28評分3.4～6.6[(5.15±0.75)分]；關節功能：Ⅱ級28例，Ⅲ級13例，Ⅳ級9例；BMI：22.4～24.5 kg/m2[(22.97±0.49)kg/m2]。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過醫院倫理會批準。

1.2 方法

1.2.1聯合治療組 給予補鈣、鎮痛及胃黏膜保護劑等常規治療，甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644)，給藥方法為：頓服，10 mg/次，每周一次，逐漸增加劑量，最高劑量≤20 mg/次；99Tc-MDP(商品名：云克，成都云克藥業有限公司，國藥準字：H20000218)的給藥方法為：A劑(A劑5 ml/瓶、內含锝0.05 pg)混入B劑(5 mg亞甲基二麟酸、0.5 mg氯化亞錫)搖勻，靜置5 min后，注入250 ml 0.9%NS混合均勻，靜脈滴注，每日1次，第一次治療10 d，間隔30 d后進行為期10d的第二次治療，之后再間隔30 d進行第3次治療，每次用藥方案相同。兩組患者共治療3個月。

1.2.2MTX治療組 給予患者止痛、補鈣及胃黏膜保護劑等常規治療，甲氨蝶呤片，頓服，10 mg/次，每周一次，逐漸增加劑量，最高劑量≤20 mg/次。

1.3 觀察指標①疾病活動度及臨床療效：采用DAS28評分[6]評估疾病活動度，該量表包括壓痛關節數、腫脹關節數、血沉及患者對自我健康狀態的整體評價，疾病緩解：DAS28≤2.6分，低活動度：2.7分5.1分為疾病處于高度活動期。根據《2018中國類風濕關節炎診療指南》[7]推薦意見進行臨床療效評價，達到疾病緩解(DAS28≤2.6分)或低疾病活動度(DAS28≤3.2分)為有效，總有效率=(疾病緩解例數+低活動度例數)/總例數×100%。②臨床癥狀緩解情況：記錄關節情況(壓痛和腫脹數)、晨僵時間和DSA28評分[6]。③實驗室指標：分別于治療前、治療結束時，采集5 ml患者外周血，檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)和骨堿性磷酸酶(BAP)。④不良反應：記錄兩組治療期間的不良反應情況。

1.4 統計學方法應用SPSS 23.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；計數資料以率表示，比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組疾病活動度及臨床療效比較聯合治療組與MTX治療組疾病活動度比較，差異有統計學意義(P<0.05)，聯合治療組總有效率高于MTX治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病活動度臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀緩解情況比較兩組治療前壓痛關節數、腫脹關節數、晨僵時間和DSA28評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組上述指標較治療前明顯減少，且聯合治療組各項均明顯少于MTX治療組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀緩解情況比較

2.3 兩組實驗室相關指標比較治療前兩組患者血清IL-6、CRP和BAP比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療結束時，兩組血清IL-6和CRP均較治療前降低，BAP升高，且聯合治療組上述指標均明顯優于MTX治療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組實驗室相關指標比較

2.4 兩組不良反應發生情況比較兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.177，P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

本研究觀察了甲氨蝶呤聯合99Tc-MDP在類風濕關節炎方面的治療效果，結果顯示：聯合治療組具有較高的治療總有效率，患者壓痛、腫脹關節數較少，晨僵時間縮短，DSA評分較低，表明甲氨蝶呤聯合99Tc-MDP利于改善患者關節炎癥狀。分析原因為：甲氨蝶呤可抑制甲酞基轉移酶的活性和四氫葉酸的合成，使DNA的構成單位核苷酸合成原料耗竭，介導細胞增殖[8，9]。另一方面甲氨蝶呤通過作用于細胞周期中的S周期，阻礙T細胞增殖，并抑制單核細胞產生介導關節炎的炎性和免疫抑制遞質，繼而發揮抗炎作用。但甲氨蝶呤藥效起效慢，且容易產生耐藥現象，故單純的使用甲氨蝶呤治療類風濕關節炎效果欠佳[10]。而99Tc-MDP是含氨基的新一代二膦酸鹽其中亞甲基二磷酸鹽螯合锝離子，在骨轉換活躍區與羥基磷灰石特異結合，可降低機體基質金屬酶活性，在一定程度可干擾破骨細胞接受骨吸收信號，減少骨鈣流失，起到保護骨組織效用[11]。另一方面亞甲基二磷酸鹽作為“锝”螯合成分的載體，使得99Tc靶向凝聚在骨代謝異常的組織部位，除了可以促進成骨細胞增殖，還可誘導分裂，修復骨微結構，最終達到治療的目的[12]。在緩解關節炎癥狀方面原因可能為：99Tc是一種放射性核素，可加大血流量可促使骨質中放射性藥物疊加，通過電子流動阻止自由基在體內的囤積，利于清除機體過多的氧自由基，減輕關節組織病理損傷[13]。99Tc-MDP可作用于夠作用于MAPK途徑，降低機體組胺、PEG和TNF等促炎性因子水平，減輕組織炎性浸潤和滲出程度，達到抗炎目的，緩解關節壓痛、腫脹和屈伸不利等癥狀[14]。

此外，類風濕關節炎病灶關節腔周圍存在大量的炎癥細胞，如滑膜組織中浸潤的單核細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等，產生的大量細胞炎性因子在血管翳、關節炎滑膜病變、纖維素樣壞死及滲出形成中起核心作用。其中，IL-6是關節炎病理中上游調節遞質，可啟動機體一系列炎癥反應，刺激血管內皮細胞表達粘附分子，改變血管通透性，參與類風濕性關節炎的發病進程。CRP是一種急性期反應蛋白，當機體感染后，CRP呈應激性高表達，血清水平迅速升高，與病灶部位的炎性組織中相關配體結合，增強白細淋巴細胞或單核細胞的吞噬功能，利于清除體內壞死細胞、病原微生物等，發揮重要的機體免疫作用，隨著疾病恢復，炎癥消退其含量則會下降，恢復至正常范圍[15]。BAP是一種糖蛋白外酶，由成骨細胞合成,在成骨過程中的羥磷灰石沉積，需由BAP提供水解磷酸鹽方可順利進行，從而促進成骨細胞生長和基質礦化，因此，BAP可作為骨形成與吸收的特異性標志物[16，17]。本研究結果顯示，聯合治療組血清IL-6、CRP表達均較低，BAP表達較高，提示甲氨蝶呤聯合99Tc-MDP有利于改善患者炎性和骨代謝相關指標。分析原因可能為99Tc-MDP中的Tc通過得失電子的價態，補充體內流失的負電子數量，有效清除體內自由基，抑制白細胞游走及單核巨噬細胞的趨化，減弱對單核巨噬細胞趨化和嗜酸性粒細胞的抑制，減少IL-6分泌，減緩炎性進程。99Tc-MDP在病變部位濃聚，降低外周血的中性粒細胞水平，有利于阻斷前列腺素E與組胺生成，起到抗炎效果，延緩病情進展[18]。且99Tc-MDP在體內與輕基磷灰石結合后,能進入其晶體中，可在骨吸收部位暴露礦物質，被破骨細胞溶解后藥物被釋放，阻遏破骨前體細胞轉分化和募集，使骨代謝恢復平衡；并避免膠原酶破壞軟骨組織，減輕其分解破壞作用，對骨侵蝕可逆修復，阻止軟骨細胞過度凋亡，修復軟骨組織[19]。本研究結果顯示兩組不良反應發生率無明顯差異，表明甲氨蝶呤聯合99Tc-MDP治療類風濕關節炎安全性尚可。

綜上，類風濕關節炎患者基于常規治療，使用甲氨蝶呤聯合99Tc-MDP治療方案，可發揮免疫抑制與核素磷酸鹽螯合劑協同作用，短期內迅速緩解患者關節炎癥狀，提高臨床療效，安全性尚佳。