MRI陰性藥物難治性癲癇的外科治療及療效不佳危險(xiǎn)因素分析

黃 軍，楊子茵，陳 靚，高安亮

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610057)

MRI陰性藥物難治性癲癇(medical intractable epilepsy，MIE)是神經(jīng)外科醫(yī)師所面臨的棘手問題之一。既往大量的臨床研究都已證實(shí)，MRI陽性的MIE能取得更好的遠(yuǎn)期癲癇控制率[1,2]。每一位MIE患者在做術(shù)前評(píng)估時(shí)，MRI對(duì)于外科醫(yī)生決定是否手術(shù)、采取何種手術(shù)方式以及預(yù)估術(shù)后遠(yuǎn)期療效等方面都具有極其重要的價(jià)值。對(duì)于MRI陰性MIE患者，術(shù)前評(píng)估還可以根據(jù)PET或顱內(nèi)電極監(jiān)測(cè)(intracranial electroencephalogram，IEEG)結(jié)果來確定致癇病灶，爭(zhēng)取更好的術(shù)后癲癇控制效果[3～5]。我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)這兩種評(píng)估方式都能有效指導(dǎo)致癇灶切除手術(shù)。但這些患者的術(shù)后療效如何文獻(xiàn)中報(bào)道較少。本研究回顧性分析我院神經(jīng)外科2004年1月至2018年1月收治的44例MRI陰性MIE患者，術(shù)后定期隨訪且隨訪時(shí)間超過3年，探討這類患者的手術(shù)療效及術(shù)后療效不佳的相關(guān)危險(xiǎn)因素。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2004年1月至2018年1月我院收治的MRI陰性MIE患者44例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為藥物難治性癲癇，即所有患者均于我院癲癇門診經(jīng)歷正規(guī)的抗癲癇藥物(AEDs)治療超過兩年，且仍有癲癇反復(fù)發(fā)作，并對(duì)患者生活、工作和學(xué)習(xí)等方面造成嚴(yán)重影響；②癲癇術(shù)前評(píng)估中MRI結(jié)果為陰性；③所有患者均于我院神經(jīng)外科行癲癇病灶切除術(shù)，術(shù)后定期隨訪，隨訪時(shí)間超過3年，且患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后因疾病或其他原因失訪的患者；②因智力障礙、精神異常、神經(jīng)心理異常等原因無法完成正常隨訪的患者。44例中男27例，女17例，年齡(19.9±1.4)歲，起病年齡(11.8±1.3歲)，病程(8.0±1.0)年。15例患者存在明確病因，其中高熱驚厥9例，腦缺氧6例。該研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 術(shù)前定位長(zhǎng)程視頻腦電圖(video electroencephalogram, VEEG)主要用于監(jiān)測(cè)患者發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)，發(fā)作間期和發(fā)作期的腦電改變，用以確定是否為癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作類型以及異常腦電起源的大致區(qū)域。典型的異常腦電表現(xiàn)為連續(xù)或散發(fā)的尖波，棘波，尖、棘慢波，多棘慢波，連續(xù)的快波或慢波。本組患者中，單側(cè)放電24例，雙側(cè)放電20例。從發(fā)作類型來看，簡(jiǎn)單發(fā)作17例，復(fù)雜部分性或繼發(fā)全面性發(fā)作共27例。共21例患者行IEEG定位致癇灶，均發(fā)現(xiàn)典型的癲癇波，其中雙側(cè)電極置入15例。剩余23例患者經(jīng)PET定位致癇灶，典型的表現(xiàn)為葡萄糖低代謝改變。

1.3 手術(shù)方式本組44例患者均于全麻下行切除性手術(shù)治療。21例IEEG陽性患者根據(jù)電生理定位行切除術(shù)，23例PET陽性患者還需利用術(shù)中皮層腦電圖(electrocorticogram, ECoG)確定最終的切除范圍。對(duì)于涉及重要功能皮層的患者，根據(jù)術(shù)中ECoG或顱內(nèi)電極監(jiān)測(cè)結(jié)果，以盡可能保留功能區(qū)皮質(zhì)為目的對(duì)致癇皮層行最大程度切除。致癇灶完全切除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中ECoG或IEEG確定無異常放電皮質(zhì)殘留；②術(shù)后復(fù)查腦電圖提示原有的癲癇波消失；③術(shù)后神經(jīng)影像學(xué)提示可疑的致癇病灶無殘留。

1.4 隨訪及療效評(píng)估所有患者于我院癲癇門診及電話隨訪，隨訪時(shí)間超過3年。術(shù)后2周復(fù)查基準(zhǔn)腦電圖和神經(jīng)影像學(xué)資料，以后每3～6個(gè)月復(fù)查腦電圖，根據(jù)術(shù)后癲癇控制情況調(diào)整藥物種類和劑量。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)分類標(biāo)準(zhǔn)， Class1～2代表術(shù)后癲癇控制，Class3～6代表術(shù)后癲癇仍有發(fā)作。對(duì)于仍有癲癇發(fā)作的患者，詳細(xì)詢問有無自行停藥、斷藥、不規(guī)律服藥、熬夜及疲勞等誘發(fā)因素，可再行相關(guān)的腦電及神經(jīng)影像檢查以尋找原因，調(diào)整藥物治療方案以及評(píng)估再手術(shù)的可能性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Logistic多因素回歸分析術(shù)后療效不佳的相關(guān)危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)及術(shù)后療效本組44患者中預(yù)估有26例達(dá)到致癇灶完全切除。術(shù)中發(fā)現(xiàn)多腦葉受累患者25例(56.8%)。術(shù)后共17例患者出現(xiàn)顳側(cè)視野缺損，伴短期記憶缺失7例，輕度偏癱2例。術(shù)后病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生37例，局灶性皮層發(fā)育不良6例，結(jié)節(jié)性硬化1例。術(shù)后隨訪時(shí)間3～9年[(5.3±0.2)年]，術(shù)后前5年Class1～2患者占比分別為75.0%(33/44)，68.2%(30/44)，52.3%(23/44)，46.3%(19/41)，50.0%(18/36)。隨訪最后一年，Class1～2的患者共22例，占比50%。

2.2 癲癇發(fā)作與癲癇控制患者的臨床資料比較癲癇發(fā)作與癲癇控制患者的VEEG定側(cè)、致癇灶定位、多腦葉受累和致癇灶切除程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，年齡、性別、致癇危險(xiǎn)因素、起病年齡、發(fā)作類型、發(fā)作頻率及病程長(zhǎng)短等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 癲癇發(fā)作與癲癇控制患者的臨床資料比較 [n(%)]

2.3 MRI陰性MIE患者預(yù)后不佳的Logistics多因素分析結(jié)果顯示，致癇灶定位和多腦葉受累是切除性手術(shù)治療MRI陰性MLE患者術(shù)后療效不佳的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 MRI陰性MIE患者預(yù)后不佳的Logistic多因素分析

3 討論

3.1 MRI陰性MIE患者術(shù)前評(píng)估特點(diǎn)在神經(jīng)電生理方面，術(shù)前評(píng)估手段主要為VEEG，然而對(duì)于雙側(cè)放電、復(fù)雜起源的MIE患者則需要安置IEEG才有可能精準(zhǔn)定位。由于IEEG只能監(jiān)測(cè)皮層表面致癇灶，因此對(duì)于深部起源的MIE患者仍然束手無策。隨著立體定向腦電圖的出現(xiàn)，致癇灶電生理定位才得到了進(jìn)一步完善[6～8]。在影像學(xué)技術(shù)方面，隨著如PET、SPECT、腦磁圖、高分辨率MRI等技術(shù)的進(jìn)步，事實(shí)上也解決一部分傳統(tǒng)意義上MRI陰性MIE患者術(shù)前影像學(xué)評(píng)估的難題[9，10]。本組44例MRI陰性MIE患者中，IEEG和PET檢查仍然是術(shù)前評(píng)估和致癇灶定位的主要方式。

3.2 MRI陰性MIE患者的手術(shù)療效切除性手術(shù)仍然是現(xiàn)階段MIE治療的最有效方法，不僅能使約70%患者獲得穩(wěn)定的遠(yuǎn)期療效，而且可以提升患者的生活質(zhì)量以及降低的癲癇發(fā)作所帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥[11,12]。本組44例患者中，遠(yuǎn)期癲癇控制率為50%，術(shù)后前5年分別有75.0%、68.2%、52.3%、46.3%和50.0%的患者無癲癇發(fā)作。相比于MRI陽性MIE患者，本組術(shù)后癲癇控制情況稍差，且術(shù)后癲癇較早復(fù)發(fā)。既往的臨床研究指出，MRI陽性MIE患者術(shù)后1年有效率78%，術(shù)后5年有效率74%，術(shù)后10年有效率72%，遠(yuǎn)期療效十分穩(wěn)定[13]。即使是癲癇控制率相對(duì)較差的多腦葉癲癇患者，術(shù)后前3年癲癇控制率分別為85.7%、69.0%、61.9%[14]。由于既往MRI陰性MIE患者多選擇藥物治療，藥物治療期間臨床發(fā)作頻繁，顱內(nèi)致癇灶易泛化等諸多因素，因此手術(shù)療效相對(duì)較差也在情理之中。

3.3 術(shù)后癲癇控制不佳的相關(guān)危險(xiǎn)因素本研究發(fā)現(xiàn)致癇灶定位與患者術(shù)后療效不佳密切相關(guān)，因此PET陽性為保護(hù)性因素。既往許多臨床研究都已證實(shí)MRI陰性PET陽性的患者經(jīng)切除性手術(shù)都能取得比較滿意的癲癇控制。Carla等[2]將46例MRI陰性PET陽性患者與147例MRI陽性顳葉癲癇做對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后2年和5年的癲癇控制情況無差異。另外一篇文章也指出MRI不能發(fā)現(xiàn)微小的皮質(zhì)發(fā)育不良，結(jié)合PET陽性結(jié)果能更好地指導(dǎo)切除手術(shù)，提升術(shù)后癲癇控制率[15]。Capraz等[16]報(bào)道了24例MRI陰性PET陽性MIE患者，與117例MRI陽性患者相比，兩組患者術(shù)后兩年癲癇控制率均在80%左右。因此，對(duì)于MRI陰性PET陽性患者應(yīng)當(dāng)早期行切除性手術(shù)治療，以爭(zhēng)取更好的術(shù)后癲癇控制效果。另一方面，雖然本次研究未將44例患者分為PET組和IEEG組進(jìn)行對(duì)比，但多因素Logistic結(jié)果我們可以推論：PET陽性患者術(shù)后癲癇控制率優(yōu)于IEEG陽性患者。

多腦葉受累是本研究發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，在成年人中單純的顳葉癲癇手術(shù)效果最佳，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果也最穩(wěn)定。然而，當(dāng)致癇病灶累及到多個(gè)腦葉時(shí)，手術(shù)療效則相對(duì)欠佳[17]。我們之前發(fā)表的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，多腦葉癲癇患者術(shù)后遠(yuǎn)期更容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，術(shù)后每年復(fù)發(fā)率為8%左右[14]。本組44例患者中25例為多腦葉癲癇，占比56.8%，明顯高于一般的顳葉癲癇患者。

在切除性手術(shù)過程中既要盡可能擴(kuò)大切除致癇皮層的范圍，又要盡可能保留功能區(qū)皮質(zhì)，因此當(dāng)重要功能皮層受累時(shí)則無法做到完全性切除。致癇灶部分切除一直以來都是很多癲癇患者術(shù)后控制不佳的危險(xiǎn)因素[1,2,11]。然而，本次研究發(fā)現(xiàn)致癇灶部分切除并不是術(shù)后療效不佳的危險(xiǎn)因素。不同于以往影像學(xué)陽性癲癇患者的臨床研究，本組有21例患者是通過IEEG定位，這部分患者術(shù)前影像學(xué)為陰性，故無法通過術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)對(duì)比來更準(zhǔn)確評(píng)估切除程度。還可能有其他混雜因素會(huì)影響切除程度的判斷。這可能就是MRI陰性MIE患者所具有的獨(dú)特之處。

綜上，雖然MRI陰性MIE患者的治療較為棘手，但切除性手術(shù)仍然是目前非常有效的方式之一。PET陽性的術(shù)前評(píng)估作用更佳，而PET陰性和多腦葉受累的患者術(shù)后療效不佳可能性更大。本研究也存在自身的局限性，如單中心、小樣本、術(shù)前評(píng)估條件有限、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)方式差異、術(shù)后調(diào)藥方法、術(shù)后隨訪等混雜干擾因素造成可能偏移，故有待多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步的證實(shí)。