燒傷患者血清可溶性生長刺激表達因子2蛋白水平的表達及其與預后的關系研究*

姚偉偉，麻 琳，張虹超

河北省邯鄲市中心醫院：1.燒傷科；2.手術室；3.院前急救中心，河北邯鄲 056000

燒傷是生活中常見的事故，我國燒傷發病率在6‰～11‰[1]。燒傷可引起大量炎癥因子釋放，誘發炎癥級聯反應，破壞全身炎癥反應和代償性抗炎癥反應動態平衡，導致機體免疫功能紊亂，它與炎癥反應相互作用，形成惡性循環，最終導致膿毒癥等嚴重并發癥的發生。膿毒癥是導致燒傷患者死亡的主要原因，燒傷患者合并膿毒癥病死率在50%～60%[2]。可溶性生長刺激表達因子2蛋白(sST2)是白細胞介素-33(IL-33)的誘導受體，通過與IL-33結合抑制免疫反應[3]，sST2被認為是心力衰竭和心肌梗死的敏感標志物[4-5]，但是sST2在燒傷患者中的表達情況及其對燒傷患者預后影響的報道較少，鑒于此，本研究通過檢測燒傷患者血清sST2不同時間點的表達，探討sST2與燒傷患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經本院醫學倫理委員會批準，選擇2017年2月至2020年8月本院收治的137例燒傷患者為觀察組，其中男70例，女67例；年齡43～59歲，平均(52.37±4.39)歲。納入標準：(1)年齡18～60周歲，性別不限；(2)燒傷原因為高溫液體燙傷或火焰致傷，燒傷總面積≥30%，總體表面積為淺Ⅱ度及其以上燒傷；(3)臨床資料完整、均行血清sST2水平檢測；(4)傷后48 h內住院接受規范治療。排除標準：(1)燒傷伴嚴重復合創傷患者；(2)燒傷前已經存在嚴重的臟器功能不全和感染性疾病者；(3)中途放棄治療或轉院治療者；(4)妊娠或哺乳期患者。根據燒傷面積將觀察組分為3個亞組，分別是小面積組(燒傷面積在30%～<50%)51例，中面積組(燒傷面積50%～<70%)62例，大面積組(燒傷面積≥70%)24例；根據《燒傷感染的診斷標準與治療指南(2012版)》[4]將患者分為合并膿毒癥組53例，單純燒傷組84例；根據燒傷分度將患者分為淺Ⅱ度燒傷組41例，深Ⅱ度燒傷組62例，Ⅲ度燒傷組34例。另選擇同期于本院體檢的100例體檢健康者為對照組，其中男55例，女45例；年齡45～57歲，平均(52.13±4.76)歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1臨床治療 所有患者入院后均建立兩條以上靜脈通路，積極補液、補充電解質，維持酸堿平衡，創面膿液、血液等病原菌培養陽性患者積極進行抗菌藥物治療，合并糖尿病患者給予降糖治療，維持血糖穩定，合并吸入性肺損傷者給予無創或有創機械通氣。創面處理：生理鹽水清創，堿性成纖維細胞生長因子凝膠涂抹創面，外敷納米銀敷料促使傷口愈合。創面較大，愈合較慢患者采用負壓封閉引流，待創面達Ⅱ期愈合行植皮或皮瓣移植手術封閉創面。

1.2.2血清sST2水平檢測 觀察組患者分別于入院2 h(T0)、6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、72 h(T4)、5 d(T5)、7 d(T6)、10 d(T7)、14 d(T8)、21 d(T9)采集肘靜脈血5 mL(對照組僅檢測一次，不限制時間)，注入干燥試管離心(4 ℃、2 000 r/min) 10 min，取上清液于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清sST2水平，sST2試劑盒購自美國C&D公司。

1.2.3臨床資料收集 收集患者年齡、性別、體質量、身高、是否合并糖尿病(入院前確診的2型糖尿病)、燒傷原因、燒傷部位、燒傷面積、燒傷分度、傷后至入院時間、入院至手術時間、有無吸入性肺損傷、是否機械通氣等資料，計算體質量指數(BMI)；收集患者實驗室指標[IL-33、降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)]，急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分和序貫器官衰竭(SOFA)評分情況。

1.2.4預后 所有觀察組患者均追蹤臨床結局，統計住院期間死亡例數，根據住院期間是否死亡將患者分為死亡組38例和存活組99例。

2 結 果

2.1死亡組和存活組基線資料比較 死亡組患者合并糖尿病占比、燒傷面積、Ⅲ度燒傷占比、吸入性肺損傷占比、機械通氣占比、合并膿毒癥占比、血清IL-33水平、CRP水平、PCT水平、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分高于存活組(P<0.05)，傷后至入院時間、入院至手術時間長于存活組(P<0.05)，其他資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較或n(%)]

2.2不同分組患者血清sST2水平比較 觀察組患者血清sST2水平為(37.42±7.15)ng/mL，對照組為(18.52±3.24)ng/mL，觀察組血清sST2水平高于對照組(P<0.05)。不同燒傷面積、燒傷分度、是否合并膿毒癥、不同預后患者血清sST2水平于T4時間點達高峰；血清sST2水平在小面積組、中面積組、大面積組及淺Ⅱ度燒傷組、深Ⅱ度燒傷組、Ⅲ度燒傷組中均依次升高(P<0.05)，各組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)，合并膿毒癥組患者血清sST2水平高于單純燒傷組(P<0.05)，死亡組患者血清sST2水平高于存活組(P<0.05)，見表2～5。

表2 不同燒傷面積患者血清sST2水平比較

續表2 不同燒傷面積患者血清sST2水平比較

表3 不同燒傷分度患者血清sST2水平比較

分組nT5T6T7T8T9淺Ⅱ度燒傷組4140.13±5.9236.35±5.1934.12±4.3932.11±3.3526.09±2.25深Ⅱ度燒傷組6245.25±8.13a42.05±6.77a40.05±5.71a35.36±4.59a31.25±3.07aⅢ度燒傷組3454.37±12.02ab53.60.±9.75ab47.50±8.06ab43.27±6.08ab33.29±4.04abF6.3047.0087.91512.39418.039P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表4 合并膿毒癥組和單純燒傷組患者血清sST2水平比較

分組nT5T6T7T8T9合并膿毒癥組5350.34±11.3548.24±9.6845.95±7.5243.26±5.3140.34±4.72單純燒傷組8443.23±8.0540.04±8.0336.45±6.5231.99±4.6923.82±3.05t4.2845.3717.82313.01024.902P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表5 死亡組和存活組患者血清sST2水平比較

分組nT5T6T7T8T9死亡組3853.24±9.6551.34±10.1649.24±9.8248.34±8.6945.32±6.53存活組9943.20±8.6540.09±7.5436.45±6.9531.75±6.3224.41±4.09t5.8887.0688.54712.33322.446P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3燒傷患者預后的影響因素分析 以燒傷患者是否發生院內死亡(0=否，1=是)為因變量，以合并糖尿病、燒傷面積、燒傷分度、傷后至入院時間、入院至手術時間、吸入性肺損傷、機械通氣、合并膿毒癥、血清IL-33水平、CRP水平、PCT水平、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、sST2為自變量，納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示，合并膿毒癥、APACHE Ⅱ評分、sST2水平是燒傷患者預后的影響因素(P<0.01)，見表6。

表6 燒傷患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4sST2水平對燒傷患者合并膿毒癥及預后的預測價值 T4時間點sST2水平預測燒傷患者合并膿毒癥的曲線下面積(AUC)為0.793(95%CI0.714～0.872，P<0.001)，最佳臨界值為49.35 ng/mL，靈敏度和特異度分別為77.36%、77.38%；T4時間點sST2水平預測燒傷患者預后的AUC為0.804(95%CI0.715～0.894，P<0.001)，最佳臨界值為51.69 ng/mL，靈敏度和特異度分別為76.32%、85.86%。見圖1、2。

圖1 T4時間點sST2水平預測燒傷患者合并膿毒癥的ROC曲線圖

圖2 T4時間點sST2水平預測燒傷患者預后的ROC曲線圖

2.5T4時間點血清sST2水平的Kaplan-Meier分析 Kaplan-Meier分析結果表明，T4時間點sST2≥49.35 ng/mL的患者膿毒癥發生率高于T4時間點sST2<49.35 ng/mL的患者，差異有統計學意義(χ2=5.361，P=0.021)，T4時間點sST2≥51.69 ng/mL的患者病死率高于T4時間點sST2<51.69 ng/mL的患者，差異有統計學意義(χ2=14.564，P<0.001)，見圖3、4。

圖3 T4時間點不同sST2水平燒傷患者膿毒癥發生率的Kaplan-Meier曲線

圖4 T4時間點不同sST2水平燒傷患者的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

燒傷是指人體接觸高溫物體導致的損傷，高溫物體主要損傷人體皮膚和呼吸道黏膜，部分損傷因素熱力強，長時間暴露可導致肌肉、骨骼、內臟等皮下深組織損傷，嚴重危害人類健康和生命安全[6]。

本研究中燒傷患者膿毒癥發生率為38.69%，韓飛等[1]報道燒傷患者合并膿毒癥發生率為36.36%，與本研究結果接近。膿毒癥是由不同損傷因子導致的一系列炎癥介質介導的全身炎癥反應失控表現，是重度燒傷患者死亡的主要原因。嚴重燒傷可誘發早期炎癥反應，并促使多種炎癥介質釋放形成瀑布效應，損傷機體免疫系統，抑制天然防御系統功能。燒傷合并膿毒癥患者血清炎癥因子IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α，內毒素、D-乳酸水平升高，且其水平與全身炎癥反應和靶器官損傷程度一致[7]。膿毒癥患者單核細胞喪失提呈抗原功能，免疫細胞處于麻痹狀態，進一步惡化感染，最終可導致膿毒癥休克及多臟器功能衰竭[8-9]。燒傷合并膿毒癥患者病死率極高，本研究燒傷患者病死率為27.74%，其中合并膿毒癥患者病死率達50.94%，高于賴秀梅[10]報道的燒傷合并膿毒癥患者的病死率(33.11%)，低于鄭峰[11]報道的特重度燒傷膿毒癥患者的病死率(68.00%)。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，燒傷合并膿毒癥患者死亡風險增加1.439倍，因此建立燒傷患者早期預警機制對改善患者預后有重要意義。

目前評估燒傷患者預后的方法較多，APACHE Ⅱ評分是評估危重患者預后的敏感指標，對合并膿毒癥的燒傷患者預后評估具有較高價值，但是APACHE Ⅱ評分具有主觀性，且操作繁瑣。血清學指標易采集，檢測方便，是評估膿毒癥患者預后頗具前景的方法。sST2屬于IL-1受體家族成員，IL-33是sST2特異性配體，IL-33通過膜受體sST2結合激活淋巴細胞產生Th2細胞因子，誘導炎癥反應[12]。在病原體感染、損傷應激下，sST2/IL-33軸激活促進炎癥反應和免疫應答[13]，IL-33/sST2信號通路也被證實參與感染性疾病、哮喘、心肌梗死等多種疾病的發病和發展過程[14-16]，但在燒傷中的報道較為少見。本研究中燒傷患者入院后檢測血清sST2平均水平較體檢健康者高，燒傷患者入院后血清sST2水平于入院后72 h達到峰值，隨著臨床對癥治療等干預后血清sST2水平出現下降。不同燒傷面積、燒傷分度患者血清sST2水平差異較大，表現為sST2水平隨燒傷面積和燒傷分度的增加而升高，說明燒傷面積越大，燒傷分度越高，病情越重的燒傷患者血清sST2水平越高，sST2可敏感感應燒傷患者病情嚴重程度。合并膿毒癥的燒傷患者血清sST2水平高于單純燒傷患者，單純燒傷組T9時間點sST2水平降至或低于T0時間點的水平，而合并膿毒癥患者T9時間點血清sST2仍處于較高水平，提示sST2水平升高與膿毒癥發生和病情持續進展有關，這與既往研究中膿毒癥患者血清sST2水平異常升高，且sST2水平與膿毒癥患者病情嚴重程度相關的結論相吻合[17-18]。本研究中多因素Logistic回歸分析結果顯示，高sST2水平是燒傷患者死亡的獨立危險因素，這與國外研究中sST2水平升高與膿毒癥患者病死風險增加明顯相關，sST2可作為預測燒傷患者死亡的預測因子的結果一致[19-21]。本研究ROC曲線分析結果表明，T4時間點sST2水平對燒傷患者是否合并膿毒癥及預后均具有較高預測價值，Kaplan-Meier分析T4時間點高sST2水平燒傷患者膿毒癥發生率、病死率高于低sST2水平患者，提示入院72 h的sST2水平可較好地預測燒傷患者膿毒癥及不良預后的發生。

綜上，燒傷患者血清sST2水平明顯升高，血清sST2水平與燒傷面積、燒傷分度、合并膿毒癥和患者預后密切相關。sST2可作為燒傷患者合并膿毒癥和不良預后的敏感警示指標，為臨床病情評估及預后分析提供一定的參考。