擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者血清omentin-1、chemerin與炎癥因子、心肌損傷和心功能的關系*

盧英霞，楊麗莉，郭俊花，馬燕霞，申 晨，段立萍

河北省邯鄲市第一醫院心內一科，河北邯鄲 056000

擴張型心肌病是一種不明原因的原發性心肌病，以心室收縮功能障礙和心臟擴大為主要特征，病情呈進行性加重，最終演變為充血性心力衰竭，病死率高[1]。有研究表明，炎癥介質可通過介導炎癥反應信號通路損傷心臟功能，導致心肌肥厚，心臟擴大及血流動力學異常，最終引起擴張型心肌病、繼發慢性心力衰竭[2]。網膜素1(omentin-1)是一種新型抗炎脂肪因子，通過內分泌、旁分泌和自分泌的方式參與炎癥和免疫調節過程[3]。趨化素(chemerin)是一種多功能脂肪因子，在炎癥、脂肪生成和葡萄糖穩態中具有重要調節作用，與心血管疾病的發生亦存在密切聯系，被認為是心力衰竭的新型預測因子[4]。omentin-1、chemerin在擴張型心肌病中的報道十分少見，是否與心力衰竭的發生有關尚待探討。鑒于此，本研究檢測了擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者的血清omentin-1、chemerin水平，分析其與心功能、心肌損傷和炎癥因子的關系，以期為臨床診治、預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年2月至2021年5月本院心內一科收治的105例擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者，根據紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級[5]分為NYHA Ⅱ級組(體力活動輕度受限，一般日常活動可引起心力衰竭癥狀)40例、NYHA Ⅲ級組(體力活動明顯受限，輕于日常活動即可引起心力衰竭癥狀)38例、NYHA Ⅳ級組(體力活動嚴重受限，休息狀態亦可引發心力衰竭癥狀)27例，另選擇同期于本院門診體檢的77例志愿者為對照組，心功能均正常。本研究已獲得本院醫學倫理委員會批準，患者均知情且簽署知情同意書。

患者納入標準：(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中關于擴張型心肌病診斷標準[6]；(2)NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，符合2018版《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》診斷標準[7]；(3)年齡18周歲以上。排除標準：(1)肥厚型心肌病、圍生期心肌病和酒精性心肌病；(2)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、惡性心律異常引起的心力衰竭；(3)先天性或瓣膜性心臟病、心肌炎和心包炎；(5)合并嚴重感染、肝腎功能不全、惡性腫瘤等。

對照組納入標準：經體檢心功能正常；年齡18周歲以上。排除標準：嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤等。

1.2omentin-1、chemerin和實驗室指標檢測 擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者入院后第2 d清晨采集空腹靜脈血3 mL注入干燥試管，室溫下靜置30～60 min，待血液凝固后取上清液離心(轉速3 000 r/min，半徑10 cm)5～10 min，取上清液(即血清)進行檢測。采用MultiskanTMFC 酶標儀(美國賽默飛公司)運用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清omentin-1、chemerin、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-6(IL-6)水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司(試劑批內和批間變異系數<5%和<10%，批號1805432、1A2365J、GD15023、MA190521、DE0592)。采用美國貝克曼庫爾特AU5800型全自動生化儀及其相關配套試劑測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、腦利鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)、肌紅蛋白(Mb)水平。

1.3超聲心動圖檢查 采用美國GE Vivid E9 心臟超聲診斷儀檢測，三維矩陣探頭頻率1.5～3.5 MHz，患者連接同步心電圖，左側臥位，分別于胸骨旁左心室長軸切面、心尖四腔、心尖兩腔、心尖左心室長軸切面進行掃描。測量左心房內徑(LAD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)。全容積圖像模式，心尖四腔觀采集3個心動周期圖像，雙平面Simpson法測量左心室射血分數(LVEF)。取樣容積置于二尖瓣口1 cm處啟動組織多普勒模式，測量左心室舒張早期充盈峰最大充盈速度(E值)、二尖瓣環側壁舒張早期運動峰速度(Em)。Nagueh公式計算左心室充盈壓(LVFP)，LVFP(mm Hg)=1.24×E/Em+1.9,1 mm Hg=0.133 kPa[8]。所有結果均取3個心動周期測量值的平均值。

2 結 果

2.14組基線資料比較 4組年齡、體質量指數及男性、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓占比比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組基線資料比較

2.24組omentin-1、chemerin及實驗室指標比較 NYHAⅡ級組、NYHAⅢ級組、NYHAⅣ級組血清chemerin，CK-MB、BNP、cTnI、Mb、TNF-α、IL-8、IL-6水平及LAD、LVEDD、LVEDV、LVFP高于對照組，血清omentin-1水平及LVEF低于對照組(P<0.05)。血清chemerin、CK-MB、BNP、cTnI、Mb、TNF-α、IL-8、IL-6水平及LAD、LVEDD、LVEDV、LVFP在NYHAⅡ級組、NYHAⅢ級組、NYHA Ⅳ級組中依次升高，血清omentin-1水平及LVEF則依次降低(P<0.05)。見表2。

表2 4組omentin-1、chemerin及實驗室指標比較

分組ncTnI(ng/mL)Mb(ng/mL)LVEF(%)LAD(mm)對照組770.49±0.1735.12±8.0965.32±5.3230.26±4.59NYHAⅡ級組402.86±0.95a123.65±35.26a36.23±2.19a42.18±6.35aNYHAⅢ級組383.82±1.05ab156.35±42.35ab32.15±4.82ab45.95±8.57abNYHAⅣ級組274.76±1.23abc201.35±53.92abc26.35±3.19abc48.15±9.06abcF363.619207.357109.48296.042P<0.001<0.001<0.001<0.001

續表2 4組omentin-1、chemerin以及實驗室指標差異

分組nIL-8(ng/L)IL-6(mg/L)omentin-1(ng/mL)chemerin(ng/mL)對照組779.65±3.116.52±2.04236.35±72.155.68±1.49NYHAⅡ級組4036.35±9.56a15.32±3.49a152.32±43.26a9.12±2.16aNYHAⅢ級組3842.15±10.78ab19.35±5.16ab133.26±36.91ab11.35±3.09abNYHAⅣ級組2759.65±13.63abc23.18±8.79abc121.05±28.42abc13.24±4.18abcF46.05727.08993.35860.315P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3血清omentin-1、chemerin水平與心功能指標、心肌損傷指標和炎癥因子的相關性分析 擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者的血清omentin-1水平與TNF-α、IL-8、IL-6、LVEDD、LVFP、LAD、LVEDV、CK-MB、BNP、cTnI、Mb呈負相關，與LVEF呈正相關(P<0.05)。血清chemerin水平與TNF-α、IL-8、IL-6、LVEDD、LVFP、LAD、LVEDV、CK-MB、BNP、cTnI、Mb呈正相關，與LVEF呈負相關(P<0.05)，見表3。其中，omentin-1、chemerin和LVEF的相關性散點圖見圖1。

表3 血清omentin-1、chemerin與心功能指標、心肌損傷指標和炎癥因子的相關性分析結果

2.4擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者心臟收縮功能的影響因素分析 以LVEF為因變量，以CK-MB、BNP、cTnI、Mb、TNF-α、IL-8、IL-6、chemerin、omentin-1為自變量，行多因素線性回歸分析，結果顯示TNF-α、IL-8、IL-6、chemerin、omentin-1水平是LVEF的獨立影響因素(P<0.05)。見表4。

注：A為omentin-1與LVEF的相關性散點圖；B為omentin與LVEF的相關性散點圖。圖1 omentin-1、chemerin和LVEF的相關性散點圖

表4 擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者LVEF影響因素的多因素線性回歸分析

3 討 論

擴張型心肌病是世界范圍內最常見的以病理重塑為特征的心肌病，是導致心力衰竭和心源性猝死的常見原因[9]。心臟肥大、心肌纖維化和炎癥反應是心力衰竭發生和發展的主要病理基礎，炎癥因子的過度釋放可促使膠原蛋白合成增加，誘導心肌肥厚、纖維化和收縮功能障礙[10-11]。因此探討炎癥因子相關指標有助于評估擴張型心肌病患者心力衰竭風險。

Omentin-1是由313個氨基酸組成的新型脂肪細胞因子，在內臟脂肪、間皮細胞、血管細胞、氣道杯狀細胞、腸、卵巢、外周血中均有表達，在脂肪分化、成熟和代謝，免疫反應調節、炎癥和胰島素抵抗中起著關鍵作用，并通過AMP活化蛋白激酶/Akt/核因子-κB/有絲分裂原活化蛋白激酶信號通路發揮抗炎、抗動脈粥樣硬化和心血管保護作用[12]。現有研究發現血清omentin-1水平降低與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化性心血管疾病有關，是冠心病的獨立危險因素[13]。本研究發現擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者血清omentin-1水平明顯降低，且隨著NYHA分級的升高而降低，多因素線性回歸分析結果顯示，omentin-1水平是導致擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者LVEF降低的影響因素，說明omentin-1缺乏可能加速擴張型心肌病患者心力衰竭過程。YILDIZ等[14]招募87例肥厚型心肌病患者和50例體檢健康者，檢測血清omentin-1水平，發現肥厚型心肌病患者血清omentin-1水平明顯低于體檢健康者，低omentin-1水平的肥厚型心肌病患者2年內發生心源性猝死、心力衰竭等主要不良心血管事件的概率高于高omentin-1水平的肥厚型心肌病患者。王秀華等[15]認為omentin-1水平降低與冠心病患者心力衰竭有關。分析omentin-1參與擴張型心肌病所致慢性心力衰竭的可能機制：首先，omentin-1作為抗炎因子參與炎癥反應調節過程，抑制心肌肥厚和纖維化，本研究結果顯示，omentin-1水平與TNF-α、IL-8、IL-6呈負相關，TNF-α可誘導Ⅲ型前膠原合成增加，導致擴張型心肌病患者LVEF降低和LVEDD增加[10]。因此，omentin-1缺乏致使機體抗炎作用減弱，加速心肌肥厚和纖維化進程，導致心臟收縮功能下降。因此omentin-1的缺乏可能加速心肌凋亡，從而誘導心力衰竭的發生。

chemerin是一種由肝臟和白色脂肪組織中產生的脂肪因子，具有調節脂肪細胞分化、樹突狀細胞和自然殺傷細胞介導的免疫和炎癥反應作用，與類風濕關節炎發病密切相關[16]。現有研究發現chemerin在冠狀動脈周圍脂肪組織、血管平滑肌細胞和發生動脈粥樣硬化的泡沫細胞中均有表達，其表達水平與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關[17]。本研究發現chemerin與擴張型心肌病所致慢性心力衰竭密切相關，chemerin水平是導致擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者LVEF降低的影響因素。CHEN等[18]報道指出高水平chemerin擴張型心肌病患者發生主要不良心血管事件后的生存期短于低水平chemerin擴張型心肌病患者，chemerin是擴張型心肌病患者預后評估的潛在指標。MENZEL等[19]也指出chemerin水平升高與心力衰竭風險增加有關，推測chemerin參與擴張型心肌病所致慢性心力衰竭的可能機制：(1)chemerin可通過抑制蛋白激酶B磷酸化，增加半胱氨酸天冬酶-9表達，誘導心肌細胞凋亡[20]。(2)chemerin通過促進P38絲裂原激活蛋白激酶磷酸化和核因子-κB p65表達，加速動脈粥樣硬化的進展[21]，加重心肌缺血缺氧，繼而誘導心力衰竭。(3)chemerin作為巨噬細胞趨化蛋白，通過聚集整合素VLA-4和VLA-5促進巨噬細胞與血管細胞黏附分子1、纖連蛋白黏附，誘導炎癥反應[22]，本研究相關性分析同樣發現chemerin與TNF-α、IL-8、IL-6水平呈正相關，支持chemerin通過誘導炎癥反應參與擴張型心肌病所致慢性心力衰竭發病的結論。

綜上所述，擴張型心肌病所致慢性心力衰竭患者血清omentin-1水平降低，chemerin水平升高，omentin-1缺乏和chemerin增多均與擴張型心肌病患者心力衰竭有關，可作為擴張型心肌病患者心力衰竭風險的輔助評估指標。omentin-1、chemerin均可能通過誘導炎癥反應，加速心肌凋亡參與擴張型心肌病所致慢性心力衰竭發病過程。