妊娠中期血清抑制素A在預測妊娠并發癥或不良結局中的作用

陸子贇，岳朝艷，應春妹

復旦大學附屬婦產科醫院檢驗科，上海 200011

抑制素是一種由二硫鍵連接的糖蛋白二聚體激素，是轉化生長因子-b超家族的成員，由α亞基和幾個β亞基組成，包括抑制素A和抑制素B[1]。懷孕期間的抑制素A主要是由胎盤合體滋養細胞合成和分泌，參與胎盤局部各種激素的調節，與子宮內膜胚胎著床、滋養細胞增殖和分化有關，可影響妊娠的發生、發展和維持。因此，抑制素A可影響胎兒的生長和妊娠的結局。抑制素A水平在妊娠8～10周時達到第一個高峰，在妊娠14～30周時相對穩定，從妊娠晚期到足月逐漸升高，在分娩時達到最高水平[2-4]。抑制素A水平升高與子癇前期的發生、胎兒畸形和胎兒生長受限有關[5-8]，但很少有關于抑制素A與母親及胎兒妊娠并發癥或不良結局的報道。本研究擬探討孕婦抑制素A與子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、巨大兒、出生低體質量兒和早產兒的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年7月本院就診的12 124例單胎活產孕婦為研究對象，其中正常妊娠孕婦8 333例作為對照組，有妊娠并發癥或不良結局孕婦3 791例作為研究組。妊娠并發癥或不良結局中包括子癇前期560例，妊娠期高血壓505例，妊娠期糖尿病 1 336例，巨大兒699例，出生低體質量兒276例和早產兒415例。母親和新生兒的臨床數據和結果均是從臨床記錄中獲得。子癇前期診斷標準參考美國婦產科學院相關標準，在妊娠20～39周診斷[9]；妊娠期高血壓定義為間隔4 h測得兩次舒張壓>90 mm Hg或一次舒張壓>110 mm Hg，兩次收縮壓>140 mm Hg或一次收縮壓>160 mm Hg[10]；妊娠期糖尿病根據美國糖尿病協會標準在妊娠24～28周診斷[11]；巨大兒定義為新生兒出生體質量>4 000 g；出生低體質量兒定義為新生兒出生體質量<2 500 g；早產兒定義為<37周胎齡的新生兒，早產包括自發性早產、早產胎膜破裂和醫學適應證的早產。

納入標準：在本院接受唐氏篩查和分娩的單胎孕婦。排除標準：妊娠前患有1型或2型糖尿??；妊娠前有高脂血癥、高血壓、心血管疾病或代謝綜合征；妊娠前有肝硬化、慢性腎衰竭、嚴重貧血或免疫系統疾病病史；妊娠前有未經治療的內分泌疾病(腎上腺功能亢進、腎上腺功能減退、甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退)；沒有完整的母嬰記錄。

1.2方法

1.2.1標本采集 于妊娠14～20周空腹采集孕婦外周血5 mL，放置在血清分離管中，室溫平衡30 min，然后以1 000×g離心5 min。在采集后2 h內處理標本。

1.2.2唐氏篩查 采用美國貝克曼庫爾特公司的Coulter 分析儀檢測，檢測期間室內質控在控，室內精密度<10%。通過唐氏篩查軟件將血清抑制素A水平轉換為中位數的倍數(MOM)，并根據母親的年齡、體質量、吸煙狀況、孕齡及是否有胰島素依賴性糖尿病進行校正。

2 結 果

2.1孕婦和胎兒的基本情況分析 子癇前期、妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病的發病率分別為4.62%(560/12 124)、4.17%(505/12 124)和11.02%(1 336/12 124)；巨大兒、出生低體質量兒兒和早產兒的發生率分別為5.77%(699/12 124)、2.28%(276/12 124)和3.42%(415/12 124)。見表1、2。

表1 母親的臨床基本情況分析

表2 胎兒的臨床基本情況分析

2.2抑制素A相關分析結果 結果表明，抑制素A是子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、巨大兒、出生低體質量兒、早產兒的影響因素(P<0.05)；年齡是子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、早產兒的影響因素(P<0.05)；產次是子癇前期、妊娠期高血壓和出生低體質量兒的影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 各類妊娠并發癥或不良結局的多因素Logistic回歸分析

2.3抑制素A MOM值相關分析結果 相關分析結果表明，妊娠并發癥或不良結局的發生率隨抑制素A的MOM值變化產生明顯變化，當抑制素A的MOM值>2時，母親和胎兒的妊娠并發癥或不良結局的發生率明顯升高。見圖1。

注：A為在不同抑制素A MOM 值下子癇前期的發生率；B為在不同抑制素A MOM 值下妊娠期高血壓的發生率；C為在不同抑制素A MOM 值下妊娠期糖尿病的發生率；D為在不同抑制素A MOM 值下巨大兒的發生率；E為在不同抑制素A MOM 值下出生低體質量兒的發生率；F為在不同抑制素A MOM 值下早產兒的發生率。圖1 在不同抑制素 A MOM 值下不良妊娠結局的發生率

3 討 論

子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、早產兒、巨大兒和出生低體質量兒是危害母嬰健康的常見的妊娠并發癥或不良結局。本研究探討妊娠14～20周的孕婦血清抑制素A水平，并評估其與相關妊娠并發癥或不良結局的關系。結果表明，高血清抑制素A水平是子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、巨大兒、出生低體質量兒和早產兒的獨立危險因素。

有研究指出抑制素A與子癇前期無關[12]，但更多的研究表明，抑制素A水平升高與子癇前期的發生有關[7,8,13]，抑制素A水平與子癇前期的嚴重程度密切相關[14]。抑制素A與妊娠期高血壓的關系尚無統一定論，有研究提示妊娠期高血壓孕婦與健康孕婦的血清抑制素A水平無明顯差異[5]，但有專家認為抑制素A與妊娠期高血壓有關[12]。本研究結果表明，高血清抑制素A水平是子癇前期和妊娠期高血壓的獨立危險因素。

子癇前期母體子宮螺旋動脈動力不足及胎盤功能障礙，均與滋養層功能障礙有關。抑制素A作為胎盤滋養細胞的肽激素，可以調節胚胎植入分化，并參與胎盤的形成。同時，抑制素A可影響母體血管的正常通透性和完整性，影響母體心血管疾病對妊娠的適應性，減少胎盤血流，加重胎盤缺血和代謝紊亂，并導致子癇前期的病理改變[15-16]。關于抑制素A與妊娠期糖尿病關系的報道較少，研究表明妊娠期糖尿病孕婦血清抑制素A水平低于健康孕婦[12]，該研究僅包括27例妊娠期糖尿病孕婦。本研究納入1 336例妊娠期糖尿病孕婦，結果表明妊娠期糖尿病孕婦與健康孕婦血清抑制素A水平無明顯差異。然而，妊娠期糖尿病孕婦的血清抑制素A MOM值明顯高于健康孕婦(P<0.05)。本研究多因素Logistic回歸分析結果表明，高血清抑制素A水平是妊娠期糖尿病的獨立危險因素。妊娠期糖尿病孕婦的胎盤中存在氧化應激現象，氧自由基的過度形成會導致脂質過氧化作用，破壞胎盤組織生物膜的結構和功能，并導致細胞腫脹和反應性增殖，可改變胎盤、細胞外基質和基底膜的功能，從而影響胎盤的生長。妊娠期糖尿病可以被視為胎盤的一種病理學疾病，類似子癇前期。在妊娠期糖尿病中，抑制素A合成的增加是對胎盤病理過程的一種代償反應。本研究對抑制素A與妊娠期糖尿病的關系進行了研究，發現抑制素A水平升高是妊娠期糖尿病的獨立危險因素。

以前的研究表明過高的抑制素A水平與胎兒生長受限有關[7]，但抑制素A與新生兒體質量異常之間的關系報道較少。本研究結果表明，高血清抑制素A水平是導致巨大兒和出生低體質量兒的獨立危險因素。伴有胎兒生長受限的產婦抑制素A水平跟子癇前期產婦抑制素A水平一樣[17]，胎盤血流量減少和胎兒供血不足可能導致出生低體質量兒的發生，抑制素A水平升高是對機體病理過程的代償性反應。

目前，關于抑制素A與早產兒分娩的關系尚沒有統一的結論。有研究表明，高血清抑制素A水平與早產兒的發生有關[12,18]，也有研究認為它們之間沒有相關性[8,19]。本研究結果提示高血清抑制素A水平是早產兒的獨立危險因素，與上述研究結果不同的可能原因：(1)本研究樣本量較大，減少了回溯性病例對照研究中容易發生的選擇偏差，而上述研究病例數較少；(2)上述研究是直接采用抑制素A水平進行危險因素分析，而本研究沒有直接采用抑制素A水平，而是采用了抑制素A的MOM值進行分析。在轉換過程中，還對孕周、體質量指數和胰島素依賴型糖尿病進行了校正。但本研究也存在一些不足：(1)研究集中在妊娠中期抑制素A對不良妊娠的預測價值，但是使用中期抑制素A評估妊娠并發癥或不良結局風險的有效性有限。(2)本研究分組中沒有包含糖尿病合并巨大兒，子癇前期合并胎兒生長受限，因此，對子癇前期合并胎兒生長受限、糖尿病合并巨大兒的孕婦，抑制素A的OR值可能更高。

綜上所述，妊娠期抑制素A水平升高與子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、巨大兒、出生低體質量兒和早產兒有關。臨床醫生應高度重視抑制素A水平升高的孕婦，加強孕期監護，可減少妊娠并發癥，避免妊娠不良結局。