基于線性擬合法對危重癥患者血壓與譫妄關系的研究*

李惠萍 郭東英 譚心娟 胡安民

【提 要】 目的 低血壓增加譫妄的發生率，血壓和譫妄存在J曲線效應。本研究探討重癥患者血壓(收縮壓、平均動脈壓、舒張壓)與譫妄之間的關系。方法 應用真實世界數據集(MIMIC-III 數據庫、MIMIC-IV 數據庫和 eICU 協作研究數據庫)，使用 Cox 比例風險回歸模型比較高血壓與無高血壓對重癥患者譫妄事件發生率的影響。使用線性擬合繪制不同收縮壓、平均動脈壓、舒張壓對應的譫妄風險比曲線。結果 研究納入78364 名患者，APACHE-III 評分中位數為 39(IQR 28～53)。與非高血壓患者相比，高血壓患者譫妄發生率更高(OR，1.40；95% CI，1.35～1.46，P<0.001)。不論是否存在高血壓，患者血壓與譫妄發生風險存 U 曲線關系，在正常血壓范圍內譫妄的風險較低。結論 高血壓是重癥患者發生譫妄的獨立風險因子。低血壓或高血壓與譫妄發生風險相關。

譫妄是一種以意識障礙為特征的急性波動性精神狀態改變綜合征，常伴有睡眠-覺醒周期障礙、注意力缺陷以及認知和情緒障礙[1]。譫妄可導致機械通氣時間延長、ICU停留時間延長、醫療費用增加、出院后日常生活能力下降、預后不良[2-4]。早期準確識別和糾正導致譫妄的可逆因素尤為重要[5-7]。

現有的研究顯示血壓與術后譫妄存在相關性。在圍手術期，血壓過低將增加術后譫妄的發生率[8-9]，Yang L團隊研究則顯示圍術期持續存在高血壓會增加術后譫妄的發生率[10]。

近年來譫妄在重癥監護室的發生率逐漸增加，疾病及不適當的鎮靜藥物可能是其誘因，但血壓是否與重癥患者譫妄發生相關尚未完全明確。本研究使用結構化的大數據驗證高血壓是否增加譫妄的發生以及血壓與重癥患者譫妄的關系。

材料與方法

1.資料來源

本項目納入了三個不重疊的重癥監護數據庫，包括MIMIC-III重癥數據庫、MIMIC-IV重癥監護數據庫和eICU合作研究數據庫[11-13]。經哈佛大學醫學院倫理審查委員會與麻省理工學院共同批準后，通過“保護人類受試者培訓”的研究人員方可下載數據庫中已通過嚴格去隱私化的患者數據。數據由作者胡安民提取(證書編號：26450451)。

2.納入和排除標準

納入標準：納入首次進入ICU治療的重癥患者；患者存在譫妄評估記錄；納入有效譫妄評估前24小時的患者收縮壓、平均動脈壓以及舒張壓值并計算均值；經過ICD-9編碼(401.0，401.1，401.9，402.00，402.01，402.10，402.11，402.90，402.91，403.00，403.01，403.10，403.11，403.90，403.91，404.00，404.01，404.02，404.03，404.10，404.11，404.12，404.13，404.90，404.91，404.92，404.93，405.01，405.09，405.11，405.19，405.91，405.99，642.22，642.00，642.01，642.02，642.03，642.04，642.10，642.11，642.12，642.13，642.14，642.20，642.21，642.22，642.23，642.24，642.70，642.71，642.72，642.73，642.74，642.90，642.91，642.92，642.93，642.94)確定患者是否具有高血壓病史。排除標準：患者年齡小于18歲或大于89歲，ICU住院時間小于24小時。

3.研究結局

主要研究結果是重癥患者在進入ICU后是否發生譫妄。

4.統計分析

本次研究連續性變量的比較采用t檢驗和單因素方差分析，分類資料的比較采用卡方檢驗。存在缺失值的特征變量通過隨機森林多重插補算法依次進行建模插補[14]。logistic回歸分析高血壓風險因素與譫妄之間的關系。Cox比例風險模型用于計算風險比(HR)，其中多因素的矯正變量包含年齡、性別、心率、血壓、白細胞、國際標準化比值、尿素和肌酐。使用線性擬合評估不同血壓值與譫妄發生風險的趨勢[15]。結合臨床經驗并通過多次試驗驗證，本研究選擇收縮壓120mmHg、平均動脈壓105mmHg、舒張壓80mmHg作為參考(HR=1)。數據提取與清洗使用PostgreSQL數據庫。原始數據經過Figshare在線分享(https：//figshare.com/s/1bdbfb8fa3abe1325738)。本研究采用R 3.6.0軟件進行數據分析、構建模型并評估。

結 果

我們篩選出符合條件的危重患者78364例，其中高血壓患者22388例(占28.6%)，首日APACHE-III評分中位數為39(四分位間距：28～53)，平均住院時間約為296(四分位間距：73～1680)小時。ICU期間發生譫妄的患者有22158例(占28.3%)。相對于非高血壓患者，高血壓患者特點為年齡大、女性占比少、首日APACHE-III評分更大、ICU治療時間和住院時間均更長的特點，具體臨床信息見表1。

表1 數據集人口學特征

單因素logistic分析提示高血壓與譫妄事件的發生相關(OR，1.16；95%CI，1.12～1.20，P<0.001)。多因素logistic分析顯示高血壓仍是重癥患者譫妄發生的獨立危險因素(OR，1.40；95%CI，1.35～1.46，P<0.001)(詳見表2)。

表2 多因素矯正的譫妄風險模型

連續性風險曲線結果顯示血壓值與譫妄發生趨勢在高血壓患者與非高血壓患者中相似。收縮壓、平均動脈壓以及舒張壓與譫妄的發生風險均呈現U型曲線(圖1)。整體而言，隨著血壓值升高到正常范圍，譫妄的發生風險逐漸降低；接著當血壓值升高超出正常范圍后譫妄發生的風險又逐漸增加。

圖1 血壓與預后關系的風險比曲線

討 論

本研究的重點是發現血壓與重癥患者譫妄發生的關系。我們的結果顯示高血壓是重癥患者譫妄發生的危險因素。相對于異常的血壓值，血壓波動在正常范圍時重癥患者發生譫妄的風險更低。

異常的血壓值將對腦組織造成損傷。血壓降低到一定程度將不足以維持腦血流量完全恒定[16]。腦缺血缺氧，導致腦供血不足，進而導致海馬細胞損傷和線粒體結構功能紊亂有關[17]。在實驗性大鼠研究中，反復低血壓可誘發海馬病變[18]。在狗的失血性休克模型中，MAP 降低至 ≤ 40 mmHg 會導致腦功能障礙[19]。此外大量臨床研究顯示低血壓與術后不良事件風險增加相關[20-23]。我們的研究同樣顯示異常血壓值增加譫妄的風險。

在我們的研究中還發現高血壓是譫妄的危險因素。這與Sébastien Ouimet團隊以及Nejla Tilouche團隊的臨床研究結果一致[24-25]。高血壓可能與認知能力下降有關。事實上，血管損傷使高血壓患者暴露于腦灌注不足和腦缺氧中，使他們在ICU住院時更容易發生譫妄[26-27]。

本研究具有采用結構化的重癥數據進行臨床研究的優勢。盡管影響重癥患者譫妄發生的危險因素很多，但我們的大樣本量提供了足夠的統計功效來擬合穩定模型，從而檢測血壓和譫妄時間發生之間的關聯。其次，本研究納入了200多家醫院以及對應的多個ICU環境的患者信息。由此篩選出的大規模、未經過濾的人群比臨床試驗中規定治療和隨訪設置中的受限研究人群更準確地代表了現實世界的實踐。

本研究同樣存在三個局限性。第一，盡管使用多因素的Cox回歸模型來控制重癥患者混雜因素，但偏差可能仍然存在。第二，由于本研究的患者數據均來自美國，我們不能排除某些亞群在我們的研究中沒有得到充分代表的可能性，進而可能存在這些亞群對本研究的結論不適用。第三，本研究并沒有進一步分析不同腦血管彈性患者的最佳血壓。對于不同病史的患者需要兼顧患者的血管彈性，因為維持合適的腦灌注需要個體化的血壓管理。

綜上，高血壓是影響重癥患者譫妄發生的獨立危險因素，重癥患者住ICU期間出現過高或過低的血壓值均增加譫妄發生的風險。