不同性別人群脂質蓄積指數與非酒精性脂肪性肝病的關聯性研究*

中國醫科大學附屬第一醫院健康體檢中心(110001)

劉奕婷 王 巍△

【提 要】 目的 探討不同性別人群中脂質蓄積指數(lipid accumulation product，LAP)與非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)之間的關系。方法 共納入39942例參加健康體檢且符合納入標準的受檢者作為研究對象。分別在男性和女性中，應用多因素logistic回歸和受試者工作特征曲線(ROC)分析LAP與NAFLD檢出情況之間的關聯及LAP對NAFLD篩查的臨床診斷價值。結果 男性和女性中NAFLD的檢出率隨著LAP值的升高而逐漸遞增；多因素logistic回歸分析結果顯示，在校正混雜因素的影響后，LAP與男性和女性NAFLD的患病風險均呈正相關；在女性中，LAP第二、三、四分位數組與第一分位數組相比，NAFLD患病風險的OR值(95%CI)分別為2.816(2.178～3.640)，5.469(4.219～7.090)和8.467(6.351～11.288)，男性中對應的OR值(95%CI)分別為5.868(4.965～6.936)，22.299(17.892～27.791)和80.590(61.152～106.206)。ROC分析結果顯示，在女性中，LAP診斷NAFLD的閾值為20，曲線下面積為0.860，其靈敏度和特異度分別為80.45%和75.99%；在男性中，LAP診斷NAFLD的閾值為26.4，曲線下面積為0.819，其靈敏度和特異度分別為72.76%和75.45%。結論 LAP作為一項方便簡單的生物學合成指標，與NAFLD的患病密切相關，且LAP對NAFLD具有較高的診斷價值。

近年來，由于經濟水平的飛速發展及伴隨而來的生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年遞增，成為21世紀全球重大的公共衛生問題，并躍居成為我國的第一大慢性肝病[1]。其疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌，除了這些進展期肝病，NAFLD與代謝綜合征和Ⅱ型糖尿病互為因果，共同導致動脈硬化性心腦血管疾病及多種惡性腫瘤的高發[2-3]。現階段，肝臟組織活檢作為NAFLD診斷的金標準，由于其侵入性和有創性，并未在臨床上廣泛應用[4]。臨床上常用的超聲檢查技術雖然安全，但是其主要依賴于操作者的技術水平和儀器的精密程度，且對脂肪浸潤程度低于30%的受檢者識別度不高；而CT和肝臟核磁的靈敏度雖高，但價格較為昂貴，均不適合大規模人群NAFLD的普篩[5-7]。因此，選擇一種簡單有效且經濟實用的篩查工具，早期發現從而減輕并延緩NAFLD的發生和發展，具有重要的衛生經濟學意義。

脂質蓄積指數(LAP)作為一種新型的體脂指標，考慮到了性別對于脂肪分布的影響，在男性和女性中通過不同的計算公式將腰圍和甘油三酯結合起來，用以反映人體脂質蓄積程度和代謝異常水平[8]。已有研究證實，LAP可以有效的識別糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗人群，并與心血管疾病的發生風險密切相關[9-10]。NAFLD作為代謝綜合征在肝區的表現，可能與LAP存在關聯，但是在我國很少有研究調查LAP與NAFLD之間的關系及其性別差異。本研究基于健康體檢人群的橫斷面設計，初步探討不同性別人群中LAP與NAFLD之間的關系，以期為臨床工作者快速簡單的篩查NAFLD高危人群及風險評估提供循證依據。

資料與方法

1.研究對象

回顧性分析2019年1月至2019年12月在中國醫科大學附屬第一醫院接受健康體檢的18～80周歲人群的數據資料。排除標準為：(1)年齡<18周歲或>80周歲；(2)過量飲酒者，折合乙醇攝入量男性每周平均飲酒≥140g或女性≥70g[11]；(3)其他可以導致脂肪肝的特定肝病；(4)妊娠或哺乳期女性；(5)嚴重肝腎功能不全者；(6)近期服用一些影響肝臟代謝的藥物；(7)相關數據資料不真實、不完整者。本研究方案獲得了中國醫科大學倫理委員會的批準(科倫審[2019]77號)，所有受檢者在體檢前均簽署了知情同意書，可以對其體檢資料進行后續的分析和利用。

2.研究內容

(1)健康自測問卷

檢前填寫慢性病風險評估問卷，獲得受檢者的個人基本信息、既往史、用藥史、吸煙及飲酒情況、飲食和生活方式等。

(2)體格檢查

體質指數由人體成分分析儀直接獲取；腰圍的測量按照診斷學標準，采用軟尺測量肋骨下緣最低點與髂前上棘連線的中點之間的距離；血壓的測量在靜息狀態下，連續2次測量受檢者的收縮壓和舒張壓并記錄其平均值。

(3)臨床生化指標

要求受檢者空腹至少8小時以上，于次日清晨采集靜脈血進行臨床生化指標的檢測。采用全自動生化分析儀(日立Cobas 8000，東京，日本)測定空腹血糖、血尿酸、血清甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血尿素氮、血肌酐、白細胞計數、丙氨酸轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸轉移酶(aspartate amino transferase，AST)和γ-谷氨酰轉移酶(γ-glutamyl transferase，GGT)。

3.定義及診斷

(1)LAP的計算公式如下[8]：LAP(女性)=甘油三酯(mmol/L) ×[腰圍cm)-58]，LAP(男性)= 甘油三酯(mmol/L) ×[腰圍(cm)-65]。為了避免LAP的值出現0或負數，在女性中任何≤58cm的腰圍值均被向上修正為59cm(n=54)，在男性中任何≤65cm的腰圍值均被向上修正為66cm(n=97)。

(2)目前吸煙的定義[12]為每天至少吸1支且連續6個月以上。

(3)規律運動的定義[13]為每周至少3次及以上30分鐘中等強度以上的體力活動。

(4)NAFLD的診斷[11]參照2018年中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組發布的非酒精性脂肪性肝病防治指南，NAFLD的診斷主要依據腹部超聲檢查結果，彩超型號為西門子AcusonX300，探頭頻率為3.5MHz，由經驗豐富且經過統一培訓過的高年資超聲醫生進行。

4.統計學分析

采用SPSS 23.0統計學軟件對資料進行分析。計量資料經Kolmogorov-Sminnov檢驗發現均不符合正態分布，所以采用中位數(P25，P50)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料用相對數(率)來表示，組間比較采用χ2檢驗。為了更深入的了解LAP水平與NAFLD之間的關系，將研究人群按LAP四分位數分為4組：Q1(0.7代表具有臨床意義，0.8～0.9之間代表具有較高的臨床診斷價值。所有檢驗均采用雙側檢驗法，以P<0.05定義為差異有統計學意義。

結 果

1.研究對象基線特征比較

根據納入及排除標準，最終納入39942例體檢者作為研究對象。平均年齡為45(35，55)周歲；女性20516例，占51.36%，男性19426例，占48.64%；經超聲診斷為NAFLD的受檢者17910人次，總檢出率達44.84%，其中女性檢出率為26.77%，男性檢出率為63.92%。表1描述了不同性別人群NAFLD組和非NAFLD組研究對象的基線特征。無論是在男性還是女性中，NAFLD者的年齡、體質指數、腰圍、LAP、白細胞計數、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、ALT、AST、GGT、血尿素氮和血尿酸水平均高于非NAFLD組，而高密度脂蛋白膽固醇水平則低于非NAFLD組，差異有統計學意義。在男性中吸煙者NAFLD的檢出率較高，在女性中未見此差異。此外，無論是男性還是女性，規律運動者NAFLD的檢出率均低于不經常運動者。

表1 研究對象的基本特征比較

2.不同性別人群LAP四分位數分組的NAFLD檢出情況

隨著LAP值的升高，男性和女性中NAFLD的檢出率均逐漸遞增，見圖1。在女性人群中，Q1(LAP<7.65)、Q2(7.65≤LAP<15.12)、Q3(15.12≤LAP<29.12)、Q4(LAP≥29.12)組NAFLD的檢出率分別為1.58%、9.95%、30.38%和65.06%(χ2=6268.174，P<0.001)。在男性人群中，Q1(LAP<16.52)、Q2(16.52≤LAP<29.78)、Q3(29.78≤LAP<51.46)、Q4(LAP≥51.46)組NAFLD的檢出率分別為25.42%、58.71%、79.74%和91.80%(χ2=5342.309，P<0.001)。

圖1 不同性別人群LAP四分位數分組的NAFLD患病情況

3.LAP與NAFLD關系的多因素分析

在多因素logistic回歸模型1中，無論是男性還是女性人群中，LAP不同四分位數水平與NAFLD的患病風險均呈正相關。在模型2中進一步校正其他混雜因素后，隨著LAP水平的增高，女性中NAFLD的OR值分別為1.000(參考組)，2.816(2.178，3.640)，5.469(4.219，7.090)和8.467(6.351，11.288)(P趨勢性值<0.001)，男性中NAFLD的OR值分別為1.000(參考組)，5.868(4.965，6.936)，22.299(17.892，27.791)和80.590(61.152，106.206)(P趨勢性值<0.001)，見表2。

表2 LAP四分位數組與NAFLD關系的多因素分析

4.LAP和其他體脂相關指標對NAFLD的診斷價值

繪制ROC曲線評估LAP、體質指數和腰圍對NAFLD的診斷效能。結果顯示，無論是男性還是女性，LAP對NAFLD都具有較高的診斷價值，且優于體質指數和腰圍。在女性中，AUC(95%CI)為0.860(0.855，0.864)，診斷閾值為20，其靈敏度和特異度分別為80.45%和75.99%；在男性中，AUC(95%CI)為0.819(0.814，0.825)，診斷閾值為26.4，其靈敏度和特異度分別為72.76%和75.45%。見表3，圖2。

圖2 在女性(a)和男性(b)中利用ROC曲線分析LAP和其他體脂相關指標對NAFLD的診斷價值

表3 LAP、體質指數和腰圍評估NAFLD診斷價值的ROC曲線分析

討 論

在這項橫斷面研究中，我們回顧性分析了39942例健康體檢者的臨床資料，結果發現無論是在男性還是女性中，LAP值與NAFLD的患病風險均呈正相關，LAP對NAFLD具有較高的診斷價值，并且優于體質指數、腰圍等其他肥胖相關指標。

LAP是美國學者Kahn于2005年利用美國國家營養調查資料提出的一種新型肥胖指標，其結合了測量指標腰圍和臨床指標甘油三酯，相對于傳統的肥胖指標，可以更加全面地評估體內脂質蓄積情況，并且Kahn證明了LAP在預測糖尿病患病風險方面優于體質指數[8，14]。在這之后的十多年間，國內外學者對LAP的研究和關注日益增多。多項橫斷面研究表明，LAP作為簡單方便的指標，能夠更加有效地預測及識別胰島素抵抗，能夠更好地反映肥胖對糖尿病的影響[9]。此外，研究證實LAP在預測及診斷代謝綜合征方面的效能優于體質指數、腰圍、腰臀比、腰高比等傳統的肥胖指標[15]。NAFLD與代謝綜合征的高發密切相關，因此有學者對LAP對NAFLD的預測價值進行了研究[16]，通過對南方地區參加健康體檢人群的橫斷面調查發現，LAP與NAFLD的患病顯著相關，在男性中，LAP診斷NAFLD的ROC曲線下面積為0.843，靈敏度和特異度分別為77%和75%，診斷閾值為30.5；在女性中，LAP診斷NAFLD的ROC曲線下面積為0.887，靈敏度和特異度分別為82%和79%，診斷閾值為23.0，與本次研究結果相似。男女診斷閾值之間的差異主要是由于男女之間的脂肪分布差異，男性的脂肪大多堆積在腹部，女性的脂肪主要堆積在臀部，因此LAP依據性別不同采用了不同的計算公式。但是由于南北方人群地理環境、地區氣候、飲食和生活習慣的差異，人群的體型差異較大，北方地區的超重率和肥胖率較高，因此本次研究的“診斷最佳切點”略低，后續需要多中心的全國大樣本數據的標化進行更深入的研究。

關于LAP與NAFLD關系的作用機制，可能與腹型肥胖和甘油三酯水平的升高有關。內臟脂肪通過分泌白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等多種細胞因子，引起巨噬細胞的浸潤和慢性炎癥的發生，同時，脂肪細胞還可以分泌脂肪因子趨化素，通過調節糖類和脂類代謝導致炎癥，慢性炎癥過程可影響周圍細胞的信息傳導通路，最終引起胰島素抵抗，肝臟脂肪變性，進而促進NAFLD的發生[17-18]。此外，NAFLD的特點是甘油三酯和其他脂肪在肝細胞內的異常積聚，在應用ω-3脂肪酸降低甘油三酯后，肝臟脂肪變性的減少支持了甘油三酯水平升高在非酒精性脂肪肝中的作用[19]。因此，LAP作為腰圍和甘油三酯結合的產物，參與了NAFLD的形成過程。

本研究尚存在著一定的局限性。盡管考慮了吸煙、運動等生活方式因素的影響，但是仍有一些因素未納入，可能會對結果造成一定的影響。未按NAFLD的不同階段水平進行劃分，因此無法評估LAP對脂肪肝嚴重程度和肝纖維化程度的診斷價值。NAFLD的診斷采用的是臨床常用的腹部超聲檢查，而并非金標準肝臟組織活檢，可能會在一定程度上低估NAFLD的檢出率。本研究是基于大樣本人群的橫斷面研究，在因果論證方面尚缺乏一定的證據。因此，今后有必要進行前瞻性的隊列研究來解決上述的問題。