分子靶向藥物對中晚期肝細胞癌療效的系統(tǒng)綜述與Meta 分析

朱陳倩，蔣素文，胡愛榮，張露侃

原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌和肝細胞癌肝內(nèi)膽管癌混合型，位居我國惡性腫瘤致死原因第2 位，其中HCC 占85%～90%[1]。各種原因導致的肝硬化是HCC 發(fā)生過程中最重要的環(huán)節(jié)，85%～95%HCC 具有肝硬化背景[2]。乙型肝炎病毒感染相關肝硬化患者HCC 年發(fā)生率為3%～6%，是我國HCC 的首要病因[3]。外科手術是肝癌分期（CNLC）Ia、Ib 及IIa 期首選治療方法，但因患者大多有肝硬化基礎，或者在確診時大部分已達中晚期，能獲得手術切除機會的患者僅20%～30%；且患者術后5 年的復發(fā)轉移率高達40%～70%[4]。對不符合手術切除適應證的進展期肝癌或肝癌復發(fā)，選擇分子靶向藥物或分子靶向藥物聯(lián)合治療方案，可延長患者的總體生存時間[5]。本研究旨在通過Meta分析評價分子靶向藥物對中晚期HCC的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機搜索知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、考克蘭圖書館（Cochrance Library）、Embase、中國臨床注冊試驗中心（http://www.chictr.org.cn）及美國臨床注冊試驗中心（https://clinicaltrials.gov）相關的數(shù)據(jù)，根據(jù)分子靶向藥物使用年限，檢索時限為2017 年1 月1 日至2021 年10 月1 日。中文檢索詞包括：肝癌、原發(fā)性肝癌、肝內(nèi)膽管癌、原發(fā)性肝細胞性肝癌、靶向、分子靶向、索拉非尼、侖伐替尼、隨機對照、隨機及RCT；英文檢索詞包括：neoplasms hepatic、neoplasms liver、liver neoplasm、neoplasm liver、hepatic neoplasms、hepatic neoplasm、neoplasm hepatic、cancer of liver、liver cancer、hepatocellular cancer、cancers hepatocellular、hepatocellular cancers、hepatic cancer、cancer hepatic、cancers hepatic、hepatic cancers、molecular targeted-drugs、molecular targeted drugs、molecular targeted therapy、molecular targeted therapies、targeted therapy molecular、therapy molecular targeted、targeted molecular therapy、molecular therapy targeted、targeted molecular therapies、therapy targeted molecular、sorafenib、lenvatinib、randomized controlled trial、randomized、placebo。采用Google Scholar、百度文庫等搜索引擎。檢索的所有文獻均使用Noteexpress 格式導出，用Noteexpress（3.2.0）進行查重、去重以及閱讀摘要剔除。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）研究類型：單獨分子靶向藥物或分子靶向藥物聯(lián)合其他治療方案與非分子靶向藥物治療，包括肝動脈化療栓塞術（TACE）、常規(guī)化療方案、免疫節(jié)點抑制劑（ICIs）、立體放射治療等，治療中晚期HCC 的Ⅱ或Ⅲ期隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：病理學檢查確診的中晚期肝癌患者，肝功能為Child-Pugh 評分A或B 級，腎功能及造血功能良好。（3）干預措施：實驗組和對照組分別為分子靶向藥物單獨治療或分子靶向藥物聯(lián)合其他治療、非分子靶向藥物治療（包括TACE 治療和ICIs 治療）。（4）評價指標：根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的改良版實體瘤療效評價標準（mRECIST）對腫瘤的控制情況進行療效評價。主要結局指標為半年、1 年、2 年及3 年的生存期（OS），OS 定義為患者自治療開始至末次隨訪或死亡的時間。次要結局指標包括客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）以及常見不良反應。療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、進展（PD）及穩(wěn)定（SD）4 個等級；ORR=（CR +PR）/總例數(shù)×100%。PFS 定義為患者自治療開始至腫瘤進展或隨訪丟失或死亡的時間。排除標準：（1）非隨機臨床對照試驗如Ⅰ期臨床試驗、綜述等文獻；（2）無法提供研究數(shù)據(jù)或者完整研究方案的文獻；（3）其他不符合本研究納入標準者；（4）動物試驗。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由2 名研究者獨立完成文獻篩選，若遇到意見分歧，需討論或交由第三方裁定。首先對檢索的文獻進行剔重，然后通過閱讀標題和摘要進行初步篩選，進一步查閱可能符合納入標準的文獻全文，仔細閱讀后進行篩選。對最終納入的文獻進行資料提取，包括作者、發(fā)表年份、試驗方法、納入數(shù)據(jù)的年齡、性別、疾病客觀緩解例數(shù)、不良反應及對照組治療方案等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進行質(zhì)量評價，評價標準包括研究人群選擇、組間可比性及結果測量，滿分為9 分，≥6 分為高質(zhì)量，＜6 分為低質(zhì)量[6]。納入分析文章均為高質(zhì)量文章。

1.5 統(tǒng)計學處理 直接Meta 分析運用Revman 5.3 進行數(shù)據(jù)處理，結局指標為分類資料，故采用優(yōu)勢比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）為效應指標，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。通過Q 檢驗、I2檢驗確定納入文獻是否存在異質(zhì)性[7]。若I2＜50%且P ＞0.1，認為納入文獻具有同質(zhì)性，選用固定效應模型進行Meta 分析；若I2＞50%或P＜0.1，則認為納入文獻存在異質(zhì)性，選用隨機效應模型進行Meta 分析。

2 結果

2.1 基本特征 共檢索相關文獻591篇，經(jīng)查重、剔除不符合標準等篩選，最終納入22 篇[8-29]，17 篇中文文獻，5 篇英文文獻；累計患者3782 例，對照組為ICIs治療1228 例，TACE治療1271 例。所有文獻NOS≥7 分。

2.2 OS分析 22 篇文獻均比較了OS，各個組別存在異質(zhì)性（I2=42，P ＜0.1）。其中半年及2 年OS 組內(nèi)間均無異質(zhì)性（OR半年=2.36，95%CI 1.67～3.35，P ＞0.1；Z=4.85，P ＜0.05；OR2年=2.49，95%CI 1.89～3.28，P ＞0.1；Z=6.52，P ＜0.05），分子靶向藥物治療組半年OS 及2 年OS 有明顯升高。1 年及3 年OS 組內(nèi)間存在異質(zhì)性，查找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)1 年OS中Sanger等[27]和3 年OS中Hidaka等[29]這2 篇文獻存在異質(zhì)性，為使結果更客觀準確，故剔除存在異質(zhì)性的2篇文章（OR1年=2.14，95% CI 1.78～2.57，P ＞0.1；Z=8.12，P ＜0.05；OR3年=2.83，95% CI 1.56～5.13，P ＞0.1；Z=3.42，P ＜0.05）。Meta 分析結果顯示，對于半年、1 年、2 年及3 年OS，單獨分子靶向藥物治療或分子靶向藥物聯(lián)合治療對中晚期HCC 的改善作用優(yōu)于對照組（OR=2.29，95% CI 2.00～2.62，P ＞0.1；Z=11.96，P ＜0.05）。見圖1。

圖1 觀察組與對照組對OS 影響的森林圖

2.3 ORR 分析 15 篇文獻[9,12-24,27]進行了ORR的分析，兩個組別之間無異質(zhì)性（I2=0，P＞0.1），分子靶向藥物的應用大大增加了中晚期HCC 的ORR（OR=2.51，95% CI 2.00～3.17，P ＞0.1；Z=7.84，P ＜0.05），見圖2。

圖2 觀察組與對照組對ORR 影響的森林圖

2.4 PFS分析 4 篇文獻[23，25-27]進行PFS的分析，4 篇文獻有異質(zhì)性（I2=76，P ＜0.1）。異質(zhì)性較大，使用隨機效應模型分析，尋找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)Sanger等[27]這篇文獻異質(zhì)性來源最高，且因為其他3篇文獻質(zhì)量較高，且文獻數(shù)較少，為保證數(shù)據(jù)完整性，故只剔除1 篇文獻進行分析。分子靶向藥物的應用延長了患者的PFS（MD=3.40，95%CI1.91～4.89，P ＜0.1；Z=4.48，P ＜0.05），見圖3。

圖3 觀察組與對照組對PFS 影響的森林圖

3 討論

Meta分析結果顯示，單獨分子靶向藥物治療或與其他藥物（治療方法）聯(lián)合使用（如聯(lián)合TACE）可顯著延長中晚期HCC 患者的OS 和PFS，增加ORR。兩項著名的全球性試驗SHARP 研究[30]和ORIENTAL 研究[31]的結果均顯示，一線分子靶向藥物索拉非尼在改善不可切除和晚期HCC 患者OS 方面的有效性。分子靶向藥物索拉非尼最常見的治療相關不良反應包括高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應及出血等[1]，以及腹瀉、體質(zhì)量減輕、疲勞和厭食等[30，32]。這些非特異性不良反應可能與疾病本身及患者的全身狀態(tài)相關，由于這些非特異性不良反應而導致索拉非尼停藥的可能性較小[31]。

在納入分析的22 篇文獻中，大部分觀察組的靶向藥物為索拉菲尼，而缺乏另一個一線藥物侖伐替尼作為觀察組的隨機對照研究，這可能與侖伐替尼上市不久有關。2018 年一項侖伐替尼與索拉菲尼對比的非劣效性臨床試驗的研究顯示[33]，侖伐替尼的中位OS 為13.6 個月，而索拉菲尼為12.3個月；侖伐替尼的PFS為7.4 個月，而索拉菲尼為3.7 個月；侖伐替尼的ORR 為24.1%，而索拉菲尼為9.2%。因此，侖伐替尼于2018 年9 月在我國獲批用于晚期HCC 的一線治療。有關侖伐替尼單藥或聯(lián)合其他藥物（治療方法）的研究尚在進行中（NCT03713593、NCT03905967 及NCT04127396 等）[34]。通過文獻的閱讀與分析，盡管目前對于中晚期HCC 的治療有了新的進展和成效，但仍有許多領域需要進一步的探索，如現(xiàn)階段的分子靶向藥物聯(lián)合ICIs、一線分子靶向藥物侖伐替尼聯(lián)合TACE 等其他治療方式的組合，需要更多的臨床研究來證實。