影響鈉-葡萄糖協同轉運子2 抑制劑相關性糖尿病酮癥酸中毒發生的危險因素分析

楊振興，馬俊

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）是糖尿病患者較為常見且嚴重的急性并發癥，其發病機制為體內胰島素不足和（或）胰島素抵抗加劇，患者會出現高血糖、高血酮、電解質紊亂、脫水及代謝性酸中毒[1]。DKA 病程短、癥狀重，如果不及時搶救會危機患者生命，特別是對于合并心血管疾病的糖尿病患者，病死率可高達5%～10%[2]。鈉-葡萄糖協同轉運子2 抑制劑（SGLT2i）是一種新型非胰島素依賴型口服降糖藥，其作用機制與傳統降糖藥迥異，除具有良好降糖作用以外還有其他功效，可降低血尿酸、體質量、血壓和心血管事件風險，受到臨床廣泛重視[3]。但該藥物上市后發現具有一些副作用，出現有關SGLT2i 應用后的生酮傾向和DKA的相關報道，患者臨床表現也較為隱匿且嚴重，具有異質性，極易延誤診斷，加重病情[4]。也有研究顯示，應用SGLT2i的患者發生 DKA 的風險為不使用SGLT2i 患者的7.9 倍[5]。因此本研究探尋SGLT2i 相關性DKA 發生的危險因素，旨在指導臨床對SGLT2i相關性DKA高危人群給予預防性干預，降低并發癥發生風險，促使用藥安全，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6月至2021 年6 月浙江省余姚市人民醫院收治的發生SGLT2i 相關性DKA 的糖尿病患者32 例作為觀察組，另選取同期應用SGLT2i 但未發生SGLT2i 相關性DKA的糖尿病患者125例作為對照組。納入標準：（1）符合糖尿病診斷標準[6]，觀察組符合《中國高血糖危象診斷與治療指南》[7]中DKA 診斷標準；（2）年齡≥18 歲；（3）遵醫囑應用SGLT2i；（4）臨床資料和實驗室檢查結果保存完整者。排除標準：（1）合并糖尿病高滲性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒及其他糖尿病急性并發癥者；（2）應激性高血糖等其他高血糖者；（3）酒精性酮癥等其他酮癥者；（4）尿毒癥酸中毒、高氟性酸中毒及其他代謝性酸中毒者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 對比兩組臨床資料和實驗室檢查結果，包括年齡、性別、受教育程度、醫療保險報銷比例、體質量指數（BMI）分布情況、糖尿病類型、糖尿病飲食控制情況、血糖檢測頻率、運動鍛煉時間、糖尿病家族史、當前飲酒、當前吸煙、合并基礎疾病、電解質紊亂及糖化血紅蛋白（HbA1c）。BMI 分布情況根據國際生命科學學會中國辦事處中國肥胖問題工作組的建議[8]，分為消瘦（BMI ＜18.5 kg/m2）、正常體質量（BMI為18.5～23.9 kg/m2）、超重（BMI為24.0～27.9 kg/m2）及肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）4 個等級。

1.3 質量控制 嚴格按照納入及排除標準選取受試者，對患者信息及病情保密，并且嚴格遵守知情同意原則，由醫護人員與患者及其家屬共同進行信息收集。數據錄入分析由專人編碼、錄入、檢查并核對，發現錯誤及時糾正。

1.4 統計方法 采用SPSS25.0 統計軟件進行分析，計數資料采用2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；將單因素分析中有統計學意義的變量進行多因素Logistic 回歸分析。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響SGLT2i 相關性DKA 發生的單因素分析 兩組年齡、性別、受教育程度、醫療保險報銷比例、糖尿病類型、運動鍛煉時間、糖尿病家族史、當前飲酒、當前吸煙、合并基礎疾病及電解質紊亂差異均無統計學意義（均P ＞0.05）；觀察組消瘦、糖尿病飲食基本不控制比例、HbA1c 水平均高于對照組，血糖監測頻率低于對照組（均P ＜0.05）。見表1。

表1 影響SGLT2i 相關性DKA 發生的單因素分析

2.2 影響SGLT2i 相關性DKA 發生的多因素分析 消瘦、糖尿病飲食基本不控制及HbA1c 是影響SGLT2i 相關性DKA 發生的獨立危險因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 影響SGLT2i 相關性DKA 發生的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

DKA 是1 型和2 型糖尿病均可發生的高血糖急癥，其發病機制為胰島素絕對或相對缺乏，同時反調節激素增高，導致患者出現高血糖、酮體堆積、脫水及代謝性酸中毒等癥狀[9]。SGLT2i 是與傳統降糖藥作用機制迥異的新型降糖藥，能夠降低胰島素/胰高血糖素比值，促進脂肪酸氧化，并降低腎臟清除酮體的效果，進而血酮水平升高，這種程度的升高一般不會引起酸中毒，并且還能使患者心血管獲益[10]。但血酮升高超過一定范圍，若合并其他應激因素，可能會引起DKA。因此SGLT2i 除了有效的降糖作用以外，也有減重、降壓、降尿酸和降低心血管事件風險，臨床應當密切關注該藥在酸堿平衡和水鹽代謝相關方面的副作用，并且探尋危險因素，協助臨床準確識別SGLT2i相關性DKA 高危人群，進行合理用藥，對于糖尿病患者也具有重要意義。

本研究結果顯示，消瘦、糖尿病飲食基本不控制及HbA1c 是影響SGLT2i相關性DKA 發生的獨立危險因素。糖尿病患者細胞內沒有葡萄糖可利用時，會動用并分解大量脂肪來提供維持生命所必須的能量，而脂肪分解過程中會產生大量的酮體，其在體內聚集會影響患者機體內環境的酸堿平衡，進而引起DKA[11]。糖尿病飲食基本不控制是因為患者對糖尿病相關知識認知程度較低，在糖尿病初期多數患者未出現明顯癥狀，導致患者易忽視糖尿病的危險性，日常生活如飲食等方面并未加以注意和控制，因此患者血糖水平控制不佳，糖代謝異常情況逐漸加重，加速機體脂肪分解，從而導致DKA。HbA1c 是血紅蛋白和糖類經過非酶促結合而成，可反應前8～10 周平均血糖水平，而與抽血時間、患者是否空腹及是否使用胰島素等因素無關[12]。有研究顯示HbA1c濃度與血糖升高程度、血糖升高持續時間呈正比，且其水平增高會增加DKA 風險[13]。并且HbA1c 與胰島 細胞的胰島素分泌功能有一定相關性，隨著HbA1c 水平升高，胰島功能逐漸減退[14]。HbA1c 水平越高的患者，胰島功能衰竭越嚴重，胰島素分泌缺乏，脂肪酸分解加劇，因此血液中酮體聚集，易產生DKA[15]。單因素分析顯示兩組血糖監測頻率差異有統計學意義（P ＜0.05），但經過多因素分析發現其并不是影響SGLT2i 相關性DKA 發生的獨立危險因素，這可能是因為血糖監測僅為反應血糖水平的方法，當患者血糖檢測結果顯示控制情況不佳時可能會采取一定措施控制血糖，但其僅能夠間接影響患者的血糖控制情況，無法對患者血糖水平產生較大影響，因此多因素分析中證實血糖監測頻率并不是獨立危險因素。

根據本研究結果得出的影響SGLT2i相關性DKA發生的獨立危險因素，臨床可給予此類患者針對性干預，盡可能降低DKA 風險。對于應用SGLT2i的患者，需嚴格掌握SGLT2i 適應證，用于治療1 型糖尿病時適宜應用低劑量并進行密切觀察，對于病程較長的2 型糖尿病患者也要進行密切觀察。患者需遵醫囑用藥，避免自行加減用藥劑量，具有應激因素時應當停用，擇期手術者術前也需停用；應用SGLT2i期間避免節食或者低碳水飲食方案、大量飲酒及劇烈運動等，并且需多飲水。患者應當充分了解該藥的相關副作用，知曉并警惕藥物性DKA 的情況，當出現惡心嘔吐、呼吸困難、口渴、腹痛、異常的乏力或嗜睡等癥狀時應當立即停用SGLT2i，并及時就診，以免延誤。對于疑似病例，除檢測尿酮外還需測定動脈血氣和血-羥丁酸；對于應用SGLT2i 表現為代謝性酸中毒的患者應當警惕DKA 的發生。本研究觀察組樣本量較小，可能導致結果出現偏倚，并且作為一項初步研究，僅分析了患者發生SGLT2i 相關性DKA 的相關因素，并沒有對DKA 嚴重程度、患者預后等情況進行詳細分析，未來的研究中還需彌補這些不足，以期進一步驗證本研究所得結果。