超低劑量激素治療圍絕經期綜合征的可行性分析

潘嘯天，姚紅葉，章云燕

圍絕經期綜合征（MPS）是臨床常見病，以失眠、情緒改變、月經紊亂及陣發性潮熱等為特征[1]。嚴重者可引起骨質疏松、心血管疾病和精神神經癥狀等，嚴重影響女性生活和睡眠質量[2]。目前臨床常采用激素治療，具有一定療效，但長期應用激素可導致子宮出血、乳房脹痛及肝腎功能損害，因此探索安全激素替代治療藥物至關重要[3]。雌二醇片雌二醇地屈孕酮片為新型激素替代藥物，屬于雌、孕激素序貫制劑，由17 雌二醇和地屈孕酮片組成，其中前者結構與人體存在的雌激素相同；后者具有高度孕激素選擇性的逆轉孕酮衍生物，可用于內源性孕激素缺乏情況[4]。目前中華醫學會婦產科學分會建議雌激素補充應采取最低有效劑量[5]。但對于“最低有效劑量”無規定，因此本研究比較低劑量和超低劑量的雌二醇片雌二醇地屈孕酮片治療MPS 的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年4 月至2021 年4 月浙江省嘉善縣第一人民醫院收治的97 例MPS患者，納入標準：（1）符合《中華婦產科學》中MPS 的診斷[6]：停經時間≥6 個月，臨床常伴有潮熱出汗、失眠、耳鳴，伴有不同程度的雌、孕激素水平下降，Kupperman 評分＞21 分；（2）年齡45～55 歲；（3）患者知情同意。排除標準：（1）對研究藥物過敏；（2）肝腎功能障礙；（3）患有性激素依賴性惡性腫瘤；（4）非生理性絕經；（5）激素替代治療史；（6）子宮肌瘤直徑≥3 cm、子宮內膜異位癥有明顯癥狀者。本研究經醫院倫理委員會批準。按隨機數字表法分為觀察組49 例和對照組48 例。觀察組年齡45～55 歲，平均（49.4±2.7）歲；絕經時間6～24 個月，平均（14.65±1.13）個月。對照組年齡46～54歲，平均（50.1±2.7）歲；絕經時間6～24個月，平均（14.32±1.10）個月。兩組一般資料差異無統計學意義（P ＞0.05）。

1.2 方法 對照組給予低劑量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片（荷蘭AbbottBiologicalsB.V.公司生產）治療，前14d每天口服1mg雌二醇，后14d每天口服1mg雌二醇和10mg地屈孕酮；觀察組給予超低劑量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片治療，前14 d 每天口服0.5 mg 雌二醇，后14 d 每天口服0.5 mg 雌二醇和5mg地屈孕酮，另加5mg地屈孕酮片。28d 為1 個療程，均治療6 個療程。

1.3 觀察指標（1）療效標準：參照《改良Kupperman 評分標準》[7]，顯效：治療后Kupperman 評分＞80%；有效：治療后Kupperman 評分減少50%～80%；無效：治療后Kupperman 評分＜50%。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。（2）Kupperman評分：4級評分，0～3分，0 代表沒有，1 分代表有時候，2 分代表經常，3 分代表非常，分數越高，癥狀越嚴重。（3）激素水平和神經遞質水平測定：采集空腹靜脈血，常規離心，采用放射免疫法檢測促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）；采用酶聯免疫吸附法檢測腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）。（4）子宮內膜厚度：采用超聲陰道探頭測定子宮內膜厚度。（5）觀察并記錄不良反應。

1.4 統計方法 采用SPSS 20.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；計數資料采用2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組治療后總有效率差異無統計學意義（2=1.693，P ＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組Kupperman 評分比較 兩組治療前后各Kupperman評分差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表2。

表2 兩組Kupperman 評分比較 分

2.3 兩組治療前后性激素水平比較對照組治療后血清FSH、LH水平低于觀察組，而E2 水平高于觀察組（均P ＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后性激素水平比較

2.4 兩組子宮內膜厚度（單層）比較兩組治療前后子宮內膜厚度差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表4。

表4 兩組子宮內膜厚度（單層）比較mm

2.5 兩組血清E、NE及DA水平比較對照組治療后血清E、NE、DA 水平均高于觀察組（均P ＜0.05），見表5。

表5 兩組血清E、NE 及DA 水平比較

2.6 兩組不良反應情況 觀察組總不良反應發生率低于對照組（2=5.365，P＜0.05），見表6。

表6 兩組不良反應情況 例（%）

3 討論

圍絕經期由于卵巢功能和激素下降，易出現代謝波動，從而誘發MPS[8]。近年來，MPS 發病率逐漸上升，據統計顯示，MPS 的發病率高達75%，其中癥狀較重者占10%～15%[9]，因此，及時有效的治療至關重要。

目前臨床常采用激素治療，雌二醇片雌二醇地屈孕酮片作為新型激素替代藥物，已廣泛用于MPS 治療中。其由雌二醇和地屈孕酮組成，前者為天然雌激素，可增加子宮內膜厚度，影響骨代謝和神經系統；后者是孕激素，其活性高于天然孕酮，能刺激子宮，補充雌、孕激素，形成完整分泌期內膜，防止子宮內膜異常，有效保護子宮內膜[10]。有研究表明，雌二醇片雌二醇地屈孕酮片能夠有效緩解絕經癥狀[11]。但有研究顯示，長期應用雌二醇片雌二醇地屈孕酮片的不良反應發生率較高，不利于患者恢復[12]。近年來，有研究顯示低劑量和常規劑量的雌二醇片雌二醇地屈孕酮片治療MPS 療效相當，低劑量安全性更高[13]。因此本研究進一步觀察低劑量和超低劑量激素治療MPS的療效，結果顯示兩組治療有效率差異無統計學意義（P ＞0.05），與周夏伶等[14]報道結果不一致，分析其原因可能與樣本量較小有關。兩組治療后Kupperman 評分差異無統計學意義（P＞0.05），這提示低劑量和超低劑量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片均可改善患者的癥狀。進入圍絕經期后，激素減少，導致下丘腦-垂體改變，引起FSH、LH 升高，E2 降低，因此本研究進一步分析對激素水平的影響，結果顯示兩組治療后血清FSH、LH 水平均降低，E2 水平升高，這提示低劑量和超低劑量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片均可改善激素水平，且對照組血清FSH、LH水平低于觀察組，E2 高于對照組。這說明低劑量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片改善MPS激素水平更佳，原因可能為雌二醇可緩解神經癥狀，通過下丘腦-垂體以減少FSH、LH分泌，并負反饋激素分泌，與地屈孕酮聯用后可促進垂體降低FSH、LH，增加E2。圍絕經期患者性激素分泌減少，子宮內膜變薄，若單用雌激素，子宮內膜會不斷增生，從而增加癌變發生率。本研究結果顯示兩組治療后子宮內膜厚度差異無統計學意義（P ＞0.05），這提示低劑量和超低劑量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片均不會引起子宮內膜過度增生，其原因為在雌激素基礎上加用孕激素可防止子宮內膜過度增生。

MPS 患者卵巢功能和激素下降，可導致神經功能紊亂，而E、NE、DA 參與神經功能調節。王鳳玲等[15]報道顯示，MPS患者較正常女性血清E、NE、DA水平下降，說明MPS 發生與E、NE 水平及受體功能低下有關。而本研究結果顯示兩組治療后血清E、NE、DA 水平均升高，考慮與雌二醇片雌二醇地屈孕酮片改善激素水平有關，且對照組血清E、NE、DA水平高于觀察組，這提示低劑量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片改善神經功能紊亂更佳。此外研究還發現觀察組不良反應發生率低于對照組（P ＜0.05），這提示超低劑量雌二醇片雌二醇地屈孕酮片安全性更高，有利于促進患者恢復。