在交叉中創(chuàng)新，在融合中突破

肖貞林

2006年，超分辨熒光顯微技術被《科學》（Science）評為年度十大技術突破;2008年，這一技術被《自然·方法》（Nature Methods）評為年度熱門技術;2014年，《自然·方法》在其十周年特刊中評選出十大技術，超分辨熒光顯微技術同樣位列其中。隨著超分辨技術的發(fā)展，這一領域實現了三維、多色和活細胞顯微成像，為生命過程和疾病機理的探究帶來了革命性變化。

這是世界各國兢兢業(yè)業(yè)的科研工作者共同努力的結果，北京理工大學前沿交叉科學研究院的教授徐帆亦是其中一員。自2011年以來，徐帆即致力于開發(fā)先進的成像技術，用機器學習的方法實現了在納米尺度可視化和理解復雜的生物結構及其相互作用，為生命活動的觀測提供了新的技術手段。其研究涉及顯微成像、數值模擬、機器學習、高性能計算、量化分析等，涵蓋超分辨率領域的多個方面。圍繞超分辨成像技術開發(fā)，他發(fā)展了一系列三維、活細胞及高通量顯微技術對生物樣品進行高時空分辨率觀測：提出一種深度學習指導的貝葉斯定位顯微技術，通過結合深度學習和統(tǒng)計分析實現了活細胞超分辨重構;提出一系列分析工具和計算框架，與新一代成像探針和高速高靈敏相機結合，從而解析到活細胞中的密集管狀內質網……在交叉中創(chuàng)新，在融合中突破，這，就是徐帆的科研之路。

服務國家 創(chuàng)新不止

從陜西的一座邊陲小鎮(zhèn)到首都的北京理工大學，紅色基因一直深深影響著徐帆。

徐帆的祖父母是最早奔赴祖國大西南、大西北支援三線建設的那批人，他的父母則是獻身三線建設的第二代基層工作者，家國情懷是這個熱血家庭中不變的主旋律。因此，為國家服務也成了徐帆奮斗的動力和目標。

2007年，徐帆考入北京理工大學計算機科學與技術專業(yè)。作為新中國第一所國防工業(yè)院校，這里有著徐帆熟悉的熱血和激情。“德以明理、學以精工”的校訓，“團結、勤奮、求實、創(chuàng)新”的校風和“實事求是，不自以為是”的學風在潛移默化中進一步塑造了他的思維方式，提升了他的綜合素質。“如何把一件事做得更好、更精”成了他不斷思考的問題，精益求精也變成他的習慣，科研人的基本素養(yǎng)開始在徐帆身上顯現。

在北京理工大學生活和學習期間，一次偶然的機會使徐帆接觸到了中國科學院計算技術研究所——這是許多有志于計算機科學與技術領域的學生無比向往的前沿科研殿堂。“我當時非常渴望做研究，但其實并不了解科學家的工作狀態(tài)是怎樣的，這次機會讓我距離科研夢更近了。”懷著憧憬和激動的心情，2011年，他和同伴加入了中國科學院計算技術研究所前瞻研究實驗室，開始與優(yōu)秀前輩、同行一道，瞄準國家重大戰(zhàn)略需求，布局未來5～10年內計算領域的科學發(fā)展方向。

“21世紀是生命科學的世紀，也是計算科學的世紀。”天性喜愛接觸新事物、熱愛新挑戰(zhàn)的徐帆認為：“生物與計算也許能碰撞出前所未有的神奇火花。”自此，他便踏上了生物學與計算科學的交叉研究之路。

彼時，徐帆所在的研究小組主要以冷凍電鏡相關研究為重，而他則在機緣巧合之下與中國科學院生物物理研究所合作開展了新的研究方向——超分辨熒光顯微技術。細胞是生物體及生命的基本單元，顯微技術則是理解自然和生命現象的重要工具，對物質科學和生命科學的研究起著至關重要的作用。但傳統(tǒng)光學衍射顯微技術由于其自身的物理限制而無法在分子尺度可視化細胞的內部運作，成為疾病機理探究和藥物開發(fā)進一步發(fā)展的瓶頸。超分辨熒光顯微技術可以突破這一限制，為細胞生物學研究提供新的視角和研究手段。

超分辨熒光顯微技術是多學科交叉融合的技術，涉及物理光學、生命科學和計算科學等，這些學科互相促進，進一步推動了整個領域的發(fā)展。提升超分辨熒光顯微技術水平的方式是對圖像分辨率進行處理，主要是通過改進成像設備、發(fā)展熒光探針、開發(fā)新型成像算法等來實現超分辨重構。但當時超分辨熒光顯微技術分辨率的提升主要依靠改進成像設備和發(fā)展新型熒光探針。在徐帆看來：“以信息技術為載體實現分辨率的進一步突破，并建立生物結構和功能的內在聯系，解釋生物機理的發(fā)展過程是新的發(fā)展趨勢。”因此，他大膽地進行假設，并創(chuàng)新性地結合計算科學首先對觀察樣本的生物形成過程進行建模，而后針對樣本的具體特點開發(fā)構建一系列新模型。學科間的思維壁壘曾使這一創(chuàng)新工作的推進分外艱難，在將近5年的時間里，他一直重復著“實驗—發(fā)現問題—補短板”的循環(huán)式生活。

眼看身邊的同學接連產出一項項成果，徐帆也一度產生過短暫的動搖和迷茫，但他始終沒有放棄：“當時我的想法比較單純，就是想要把這個課題做得更好，完成自己定下的目標。另外，雖然在這個過程中沒有成果產出，但是在每一個階段都能看到自己的進步和新的東西，也是我繼續(xù)前進的驅動力之一。”博士畢業(yè)之際，其論文《熒光顯微圖像中活細胞超分辨成像技術研究》獲得中國科學院百篇優(yōu)秀博士學位論文，成果“一種新型活細胞超分辨顯微技術”以其獨特的結合單分子定位和圖像序列亮度波動的雙模態(tài)分析方法，為活細胞成像中分辨率的提升提供了解決思路，緩解了時間分辨率和空間分辨率的制約，實現了高時空分辨率觀測細胞動態(tài)變化的同時減少了對特殊設備的依賴。

2018年，懷揣科研報國理想的徐帆本著開闊眼界、積累經驗的想法前往美國普渡大學求學、工作。得益于碩士到博士時期的交叉學科研究積累，他順利加入普渡大學一個光學設備研究課題組，開始了新一輪的成長蛻變。

深入發(fā)展 共創(chuàng)未來

在美國普渡大學，徐帆的研究進一步深入，從單純應用光學轉變?yōu)槔门c探究原理同步進行。在這一過程中，他建立了數值模擬、先進的成像算法、高性能計算、機器學習、數據可視化和量化分析等多層次研究體系，通過“軟硬結合”的方式尋求更高分辨率的突破。

在超分辨顯微成像領域，徐帆首次提出了原位點擴散函數檢索技術。這一技術從根本上改變了領域中模型構建的過程——直接從原位數據中提取精確的三維模型，解決了理論模型和實際數據的錯配問題。徐帆所在團隊不止實現了細胞成像結果在20納米左右的xy軸方向分辨率、50納米左右的z軸方向分辨率及20微米的成像深度;并且首次通過這一技術解析到了更深層的組織成像的過程，將超分辨顯微技術從常規(guī)的薄樣品成像，進一步擴展到了全細胞和組織成像中。同時，由于這一成像技術具有普適應，無論是在商品化設備還是自主搭建設備上，均可應用于線粒體、核孔復合物、神經細胞突觸等復雜細胞組織的生物結構解析，為阿爾茨海默病等疾病相關機理研究提供了高分辨率的可視化工具。

徐帆對新知識的學習能力和交叉學科的思維方式也有著驚人的成長。其博士后導師黃芳（Fang Huang）教授對他的影響尤為深遠。他不止幫助徐帆開闊了視野，也更關注如何在不同學科的思想碰撞中培養(yǎng)人。對徐帆而言，黃芳教授是老師，也是朋友。“在交叉學科中，通常情況下人們不可能面面俱到，對每個領域都非常擅長，所以他更關注學生自身的發(fā)展，注重樹立學生的自信心，這點對我的觸動很大，也是我培養(yǎng)學生值得學習的地方。”

一路走來，從老師們身上，徐帆獲益匪淺。他說：“我非常感激在成長路上遇到過的所有老師，例如碩士生導師張法老師是我科研的引路人，不管在科研方面還是生活方面都對我非常關照;博士生導師劉志勇老師，一直身體力行地教導我們要做有創(chuàng)新性、對國家有幫助的工作，他為人處世的方式對我影響非常大;中國科學院生物物理研究所的徐平勇老師，教會了我如何從復雜的各學科的交叉問題中抽象出關鍵問題，極大地促進了我的成長。”這些既是難忘的回憶，亦是寶貴的教學經驗。

如今，徐帆正積極地組建屬于自己的、年輕且充滿創(chuàng)造力的交叉學科團隊，他將面向不同學科招生，把教學理念與自身成長經驗相結合，為從事交叉研究的新一代學子提供豐富的參考經驗，在科研過程中與他們一同成長。

其實，早在回國前兩年，報效祖國、回報母校的想法就已經縈繞在徐帆心頭。

“我記得那是在2020年北京理工大學80周年校慶的時候，當時我在國外通過網絡觀看校慶典禮。看到學校的發(fā)展越來越好，了解到國家對交叉學科研究的支持力度越來越大，我非常興奮。”也是那時，徐帆聽說了北京理工大學正在組織特立青年論壇，主要是為了召集海內外優(yōu)秀學者建設學校，建設中國的未來，徐帆當即選擇報名加入。通過北京理工大學特立青年論壇，他和學校方面進行了更為深入的交流，詳細地了解了學校近年來在生命科學、計算科學、儀器設備科學等方面的發(fā)展狀況，網絡另一端傳來的一條條好消息更加堅定了其回國發(fā)展的信念。

2022年年初，徐帆正式成為北京理工大學前沿交叉科學研究院的教授、博士生導師。他希望能建立光學顯微成像和信息重構平臺，打造多學科交叉的人才隊伍，將物理驅動的底層光學設計、數據驅動的成像算法開發(fā)，與應用驅動生物功能探索相結合。這是他對當下研究項目的最新部署，也是他邁向長遠理想目標的漫長征程中的一小步。

徐帆在他最新開展的研究中指出：“從計算科學的角度出發(fā)，超分辨顯微技術的關鍵在于如何應用信息提取的手段來分析、預測和定量細胞的精細結構，從海量的單分子數據中實現高精度三維重構。”一方面，熒光分子的形狀編碼了其位置信息，但厚樣品成像中樣品像差會扭曲熒光分子的形狀，亟待開發(fā)高精度三維重構技術。另一方面，熒光分子具有稀疏性，要實現足夠的空間分辨率，就需要大量的圖像幀，對活細胞動態(tài)分析帶來了困難。此外，“海量的熒光分子構成細胞中的亞細胞器”也決定了人們需要開發(fā)快速魯棒性的亞細胞分析工具。結合計算的手段和生物物理方法，徐帆希望解決單分子超分辨顯微圖像中精細結構信息挖掘問題，為復雜生物系統(tǒng)下實現高精度三維重構提供技術支撐。

在光學顯微成像與信息重建領域的傳統(tǒng)研究模式中，設備搭建、生物應用、算法開發(fā)等功能設備往往是獨立的，實際操作相當不便。作為新時代的青年人，徐帆一向敢想敢做：“我要以物理光學為基礎，進行設備開發(fā)和光學設計，然后結合顯微成像新方法和新技術算法驅動，探索設備算法和應用一體化的研究模式來進一步實現光學顯微成像與信息重建技術的自動化和智能化。”其正在組建的多學科交叉的人才隊伍將成為他實現這一目標的強大助力。“跨尺度的信息整合將會為物理科學、信息科學與生命科學的交叉融合提供幫助，推動超分辨顯微技術向著更深、更快、更精的方向發(fā)展，并對生物學探究過程的精細化和定量化方面起到重要的推動作用。”對此，徐帆堅信不疑。

（責編：袁園）