口服固體制劑cGMP標準認證分析

侯志偉

摘 ?要：為研究口服固體制劑cGMP標準認證通過的有效方法，本文以某公司塞來昔布膠囊普固車間cGMP項目為案例，圍繞美國FDA對我公司的cGMP現場認證和產品的注冊核查展開探討。首先簡要介紹項目情況，再分析了項目難點，主要體現在廠房倉庫建設與合格產品生產兩個方面，最后總結口服固體制劑cGMP標準認證通過措施與藥品注冊核查要點，順利完成廠房倉庫建設與合格產品生產，通過美國FDA的現場核查，希望可以為行業內的國際化藥企提供一定的參考。

關鍵詞：口服固體制劑;cGMP標準;要點分析;認證措施

眾所周知，藥品生產過程中必須加強藥品質量控制，口服固體制劑生產自然也不例外。針對口服固體制劑藥品生產企業而言，要求遵循現行cGMP藥品生產管理規范，cGMP是動態藥品生產管理規范，國際化藥企廠家必須注意現場管理，按照規范標準驗證產品生產和物流的全過程，嚴格執行其中的規范內容，獲得口服固體制劑cGMP標準認證，從而保證藥品產品質量穩定。而cGMP標準認證并不簡單，必須掌握關鍵要點，實施有效措施。本文針對某公司口服固體制劑cGMP標準認證項目展開探討，同時對于其它藥企藥品的cGMP標準認證具有重要的指導意義。

1 項目簡介

某口服固體制劑cGMP標準認證項目由某公司團隊負責，主要是在中美同時申請注冊公司并由口服固體制劑車間生產的塞來昔布膠囊藥品;其中，口服固體制劑cGMP標準認證為重要內容，旨在順利通過美國FDA對公司的cGMP現場認證和產品的注冊核查，并取得產品出口美國的批準。整個項目產值約3億元，項目準備工作涉及軟硬件設施建設各個方面，包括質量系統、實驗室系統的現場檢查等。為順利通過口服固體制劑cGMP標準認證，項目企業和美國方達公司正式開展了美國ANDA，其中普固車間將作為第一批通過cGMP的車間，為實現第三季度新建高新廠區的技術轉移，專門成立普固車間cGMP項目小組，探尋通過cGMP現場認證與藥品注冊核查兩個部分的解決方案。

2 項目難點

2.1 廠房倉庫建設

經過項目小組分析，廠房倉庫的建設為項目的主要難點之一，主要體現在以下幾個方面：第一，建設要求高。項目藥品廠房倉庫建設必須符合美國標準要求，達到國際化標準，培南類制藥車間配套公用工程、倉庫、化驗室、食堂等要獨立[1];第二，建設時間緊。如表1所示，為普固車間cGMP項目進度表，要求按照以下時間安排順利完成公共配套設施建設，滿足ANDA申報條件的要求，如果未能達到要求，時間將順延，增加時間成本。

2.2 合格產品生產

為通過口服固體制劑cGMP標準認證，必須確保車間生產藥品質量合格，因此合格產品的生產為本文討論項目的另一大難點，主要體現在以下方面：FDA對藥物雜質的控制要求高。要求藥企藥品生產中，必須加強原料藥與成品藥中的有機雜質控制，還要加強有機雜質來源控制、具有基因毒性雜質的控制等。FDA對醫藥原料藥的控制要求高。由于任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關法規的管制，所以口服固體制劑藥產品質量不符合USP的標準，而且要實施對生產現場的cGMP符合性檢查，確保生產出符合美國藥典要求的合格產品[2]。

3 口服固體制劑cGMP標準認證分析

3.1 口服固體制劑cGMP標準認證通過措施

3.1.1 硬件建設

功能間建設過程中，加強凈化彩鋼板的防層、防潮處理，并開展氣密性檢測，針對進入功能區的空氣均采用G4+F8初中效過濾，同時使用BMS及EMS相結合自動溫濕度調節系統，再結合由H14級液槽式密封的高效空氣過濾器，完成除塵、除菌過濾，確保空氣清潔，科學送入功能間，完成廠房倉庫功能間的硬件設施建設任務。此外，嚴格布局各個功能間空氣流向，加強壓差梯控制，起到隔絕室外污染空氣作用，確保空氣環境、衛生環境等符合cGMP標準認證要求。

3.1.2 軟件管理

對標cGMP標準的每一個條款，強化軟件系統管理，其中主要搭建的軟件系統如下：第一，建立cGMP文件管理系統（DMS）。設計模板管理、修訂申請管理、記錄庫管理等功能，確保制藥企業文件的全生命周期管理符合cGMP要求[3]。第二，建立實驗室信息管理系統（LIMS）。利用計算機軟件系統等將實驗室設備與計算機網絡連接，再利用數據庫技術搭建以實驗室為核心的實驗室信息管理系統，滿足檢測資源管理、數據信息管理等功能需要。第三，建設質量管理系統（QMS）。提供過程管理、質量管理等功能，促使車間生產過程透明化，達到美國標準管理的要求

3.1.3 物料轉移管理

最初物料轉移管理存在松散問題，主要原因在于缺乏對于極端惡劣天氣的應急預案，導致管理上出現較大隱患，難以保證生產物料轉運轉移環境條件良好，容易影響物料質量。因此，有針對性地采取了以下應對措施：（1）規范操作規程，完善物料轉移文件規定，保證物料轉移過程中的藥品質量良好。（2）改造車間接收物料的緩沖區域，采取增加了雨棚、快卷門、自動風幕機等設備措施，優化物料轉移流程，達到cGMP規范要求。

3.2 藥品注冊核查要點

3.2.1 相關記錄和資料檢查與驗證

檢驗記錄、檢驗報告書及質量標準的檢查。針對抽檢樣品原輔料、包裝材料以及成品的檢驗記錄和報告書進行檢查;加強成品質量標準中間體、半成品的內控標準檢查。

相關資料驗證。核查生產工藝驗證方案、驗證檢驗記錄、生產設備清洗驗證方案及相關報告等。

3.2.2 廠房與設施、設備核查

（1）加強樣品批量生產要求核查，主要查驗生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件等，同時判斷生產批量與其實際生產條件和能力是否匹配。（2）加強廠房環境與設施設備生產安全核查，判斷樣品與原有產品安全生產帶來的風險是否被充分評估，環境條件是否能夠有效預防交叉污染的產生。（3）加強新建車間廠房與設施、設備核查，核查批量生產前與產品生產相關的廠房與設施、關鍵設備是否經過確認。

3.2.3 樣品批量生產過程核查

核查樣品生產工藝規程內容，確保其內容與核定的工藝與生產記錄內容一致。實行工藝驗證，保證所驗證數據能夠支持批量生產。驗證藥品生產車間清潔方法合理可靠，核查產品名稱、規格、生產批號等，保證記錄內容真實完整[4]。

4 項目成果分析

ANDA申報資料提交后，美國FDA檢查官開展為期5天的cGMP現場檢查，檢查結果顯示，最終以零缺陷通過美國FDA的現場核查，取得階段性成果，具體項目成果效益如下：其一，提高藥品質量。通過口服固體制劑cGMP標準認證，達到國際藥品生產標準質量要求，進一步確保藥品生產全過程中的質量控制，避免出現藥品污染、錯藥以及混藥等現象的出現，從而有效保障生產車間的藥品質量。其二，指導藥企強化車間質量管理。cGMP標準的實施具有一定的指導作用，方便從質量管理體系上、生產管理觀念上與國際接軌，強化車間生產的質量管理。其三，獲得國際市場認可。通過開展項目，為項目人員提供學習國外領先標準機會，有利于藥企將自主研發生產的口服固體制劑打入國際市場，提高國際市場認可度。

5 總結

相比于GMP而言，cGMP標準要求更高，而且重心在于生產軟件方面的生產管理規范，以便實現動態藥品的生產管控。在口服固體制劑cGMP標準認證項目中，為達到預期的認證目標，制藥企業從硬件建設、軟件管理、物料轉移管理方面入手，滿足工廠ANDA硬件生產條件，解決廠房倉庫建設與合格產品生產的難題。與此同時，通過相關記錄和資料檢查與驗證、廠房與設施、設備核查、樣品批量生產過程核查等，順利完成藥品注冊核查，最終取得口服固體制劑cGMP標準認證，為制藥企業在國際市場立足打下堅實基礎。

參考文獻：

[1] 王琦. 從生物樣品分析方法驗證看中美兩國技術要求的差異——以口服固體制劑為例[D]. 北京大學， 2012.

[2] 呂青， 呂青， 顧紹平， 等. 美國現行良好操作規范（CGMP）的發展現狀及對我國的影響[J]. 安徽農業科學， 2008， 36（5）：3.

[3] 崔茂杰. 風險評估在口服固體制劑車間廠房改造中的應用[D]. 山東大學， 2013.

[4] 仝晨均. 中美藥品生產質量管理規范比較分析[D]. 鄭州大學， 2015.