基于Copula函數研究莪術-三棱藥對治療“氣滯血瘀”證的方劑劑量耦合效應

林麗婷，羅 霄，王繼森，廖 婉*，高天慧，楊青松，楊 鵬，林 薇*，代文東，孔 穎

基于Copula函數研究莪術-三棱藥對治療“氣滯血瘀”證的方劑劑量耦合效應

林麗婷1，羅 霄2#，王繼森2，廖 婉1*，高天慧1，楊青松1，楊 鵬1，林 薇1*，代文東3，孔 穎3

1. 成都中醫藥大學 西南特色中藥資源國家重點實驗室，藥學院，智能醫學學院，四川 成都 611137 2. 成都市藥品檢驗研究院，國家藥品監督管理局中藥材質量監測評價重點實驗室，四川 成都 610045 3. 四川全泰堂中藥飲片有限公司，四川 遂寧 629000

構建Copula函數，研究莪術-三棱藥對治療“氣滯血瘀”證的方劑劑量耦合效應。從自建方劑數據庫中收集治療“氣滯血瘀”證并含莪術-三棱藥對的中醫方劑，對其中莪術劑量和三棱劑量進行數據處理和檢驗，從阿基米德Copula函數族、橢圓Copula函數族中選擇出最佳的Copula函數建立數學模型，描繪聯合分布函數圖，測算Kendall秩相關系數和Spearman秩相關系數，監測莪術劑量和三棱劑量數據間的相關性。整理歸納出505首方劑。Gaussian Copula函數模型能較好地反映莪術劑量和三棱劑量之間的相關性，莪術劑量和三棱劑量的Kendall秩相關系數為0.225 6，Spearman秩相關系數為0.333 0，說明莪術劑量和三棱劑量之間具有較強的非線性關系，且呈正相關，當劑量增加時，兩者之間的耦合效應會增強。基于Copula函數模型，研究莪術-三棱藥對在中醫方劑配伍中的劑量相關性，從數據挖掘和數理統計角度為傳統經典藥對相須為用提供依據，為研究中藥藥對在中醫藥方劑配伍中的劑量關系提供新思路。

莪術-三棱藥對；氣滯血瘀；Copula函數；劑量相關性；耦合效應

藥對又稱對藥，是中醫臨床遣藥組方的經典配伍形式，是方劑的最小組成單位，也是連接中藥和方劑的重要橋梁。莪術和三棱藥性相通，均具有行氣破血、消積止痛的功效[1]。莪術為氣中之血藥，善破氣中之血，三棱為血中之氣藥，長破血中之氣，故二者在中醫臨床用藥上常常相須配伍，使破血行氣之功倍增，行一身之氣血，散一切瘀血氣結。莪術-三棱二藥配伍使用首見于《經驗良方》中三棱丸[2]。“莪術湯”“京蓬術丸”“棱莪散”等經典方也均用此藥對。《醫林改錯》有言：“藥味要緊，分量更要緊”。在中醫方劑組方配伍研究中，劑量對于臨床功效的發揮至關重要，不同劑量的藥物配伍產生的結果可能差異性較大，說明了中藥劑量在中醫“辨證論治”體系中的重要性[3]。

Copula函數是由Sklar[4]最早提出，是一類將聯合分布函數與邊緣分布函數連接在一起的函數，可以用于捕捉變量間非線性、非對稱以及尾部相關關系。對于二元Copula函數來說，令(,) 為二元聯合分布函數，如果其邊緣分布為() 和()，那么就存在著一個Copula函數(,)，滿足關系(,)＝[(),()]。如果() 和() 均為連續函數，那么(,) 唯一存在[5]。Copula函數包含多個分布族，較為常見的有阿基米德函數族（Gumbel Copula函數、Clayton Copula函數、Frank Copula函數）、橢圓Copula函數族（Gaussian Copula函數、t-Copula函數）。耦合是指一個別系的功效輸出與另一個別系的功效輸出相配合，體系之間產生功能互補、彼此交融、彼此促進的聯動[6]，與中藥配伍規律中的“相須、相使”有異曲同工之處。本研究從自建方劑庫中收集整理含莪術-三棱藥對治療“氣滯血瘀”證的中醫藥方劑，尋找擬合后的Copula函數模型，對方劑中莪術-三棱藥對劑量進行數學描述，研究莪術-三棱藥對劑量與“氣滯血瘀”證的相互關系，深入認識其配伍規律。利用Copula函數，從數據挖掘和數理統計2個角度探究莪術-三棱經典藥對劑量的耦合效應，從劑量相關性的角度計算莪術-三棱藥對的秩相關系數，探索中藥“相須、相使”配伍關系的數理模型，為研究中藥藥對劑量關系提供新思路，也為中醫藥臨床應用提供科學依據。

1 數據來源

收集宋、金、元、明、清至近現代的經典方書、名醫所著方書、地方中藥成方選集、地方用藥規范、《中國藥典》等，如宋代《圣濟總錄》《太平惠民和劑局方》《太平圣惠方》，金代《宣明論方》《內外傷辨》《蘭室秘藏》，元代《丹溪心法》《御藥院方》《醫方大成》，明代《普濟方》《古今醫鑒》《壽世保元》，清代《醫學衷中參西錄》《鄭氏家傳女科萬金方》《醫方簡義》，近代《幼科金針》，現代歷版《中國藥典》《全國中藥成藥處方集》等，建立方劑庫。

為保證獲得具有代表性和準確性的莪術和三棱劑量指標，從方劑庫篩選方劑的條件包括：①方劑中包含莪術、三棱2味藥物，主治為“氣滯血瘀”證；②方劑中藥物的劑量描述準確。從符合條件的505首方劑中提取莪術-三棱藥對劑量數據，由于藥方單位不統一，不同年代的計量單位與現代計量單位的換算關系不同，按照現代計量換算原則對藥對劑量進行換算統一[7-8]，見表1，方劑示例見表2。

2 數據處理和檢驗

2.1 數據處理

對篩選出的治療“氣滯血瘀”證的莪術劑量和三棱劑量進行換算，經換算后其劑量分布見圖1。本研究使用Matlab R2020a和SPSS 26.0進行數據分析和模型擬合。

表1 方劑劑量單位換算原則

Table 1 Principle of unit conversion of prescription dose

傳統計量單位換算成標準單位/g宋金元明清近代 1斤661.00661.00661.00596.80596.80500.00 1兩 41.31 41.31 38.10 37.30 37.30 31.25 1錢 4.13 4.13 3.81 3.73 3.73 3.12 1分 0.41 0.41 0.38 0.37 0.37 0.31

表2 含莪術-三棱藥對的經典方劑示例

Table 2 Some prescriptions containing Curcuma Rhizoma and Sparganii Rhizoma and their dosages

序號方名朝代莪術劑量/g三棱劑量/g 1化癖丸宋20.65520.655 2分氣丸宋30.00030.000 3三棱消積丸金21.00021.000 4積氣丹金41.31041.310 5消塊丸元 5.720 5.720 6十膈氣散元30.00030.000 7三棱丸明13.05513.055 8大七氣湯明45.00045.000 9棱莪散清11.19011.190 10化氣湯清15.00015.000 11三棱散近代32.81032.810 12阿魏化痞膏現代20.00020.000

圖1 莪術-三棱藥對的劑量分布

根據方劑劑量單位換算原則，依據換算后的劑量進行描述性統計分析，分別計算其中位數（M）、四分位數間距（IQR）、95%置信區間（confidence interval，CI），見表3。結果表明，“氣滯血瘀”證的方劑組別里，莪術劑量多集中在19.76～21.99 g，中位數為18.65 g，三棱劑量多集中在19.89～22.15 g，中位數為18.65 g。

表3 莪術-三棱藥對劑量的描述性統計

Table 3 Descriptive statistics of Curcumae Rhizoma and Sparganii Rhizoma pair dosage

變量數量M (IQR)95% CI 莪術劑量50518.65 g（26.00）19.76～21.99 三棱劑量50518.65 g（26.00）19.89～22.15

2.2 數據正態性檢驗

針對治療“氣滯血瘀”證的莪術和三棱劑量，進行Kolmogorov-Smirnov檢驗，繪制數據的Q-Q圖，見圖2、3。結果表明，莪術劑量KS值為0.165、三棱劑量KS值為0.171，值均小于0.001，莪術和三棱的劑量數據均呈現出非正態的特征，判斷數據不服從正態分布，在已知的分布中較難找到合適的分布進行擬合，需要使用非參數的方法來確定莪術和三棱劑量的分布。

圖2 莪術劑量的Q-Q圖

圖3 三棱劑量的Q-Q圖

2.3 數據擬合邊緣分布

由于數據不服從正態分布，而非參數估計法是在經驗分布和核分布估計的基礎上展開，因Ksdensity函數常用于計算一維或二維核密度或分布估計，故本研究應用Ksdensity函數[4]分別計算莪術、三棱劑量的邊緣分布。為避免經驗分布函數因連續性及光滑度不好而引起誤差，采用核分布函數來擬合經驗分布函數，見圖4、5。結果表明，莪術劑量和三棱劑量的核分布函數和經驗分布函數擬合較好。

圖4 莪術劑量核估計圖

圖5 三棱劑量核估計圖

在確定各自邊緣分布后，得到莪術劑量和三棱劑量（，）的二元分布直方圖（圖6、7），其中（）、（）。根據頻數分布直方圖和頻率分布直方圖可知，莪術劑量和三棱劑量尾部相關性較強。從頻率分布直方圖可以發現其數據均具有非對稱的尾部特征，可采用Copula函數對莪術劑量與三棱劑量之間的非線性關系進行全面分析。

圖6 莪術-三棱藥對劑量的頻數分布

圖7 莪術-三棱藥對劑量的頻率分布

3 運用Copula函數分析藥對劑量相關性

從阿基米德函數族（Gumbel Copula函數、Clayton Copula函數、Frank Copula函數）、橢圓Copula函數族（Gaussian Copula函數、t-Copula函數）中選擇最佳的Copula函數，刻畫莪術和三棱劑量之間的關系。通過平方歐式距離算法，將多種Copula函數與經驗分布函數求解平方歐氏距離，在該標準下選取的最佳Copula函數就是其對應的經驗Copula函數之間所得距離最短的Copula函數。

將治療“氣滯血瘀”證的505首方劑中莪術劑量群和三棱劑量群代入Copula函數，測算二者相應的平方歐式距離、Copula函數的參數估計值及相關系數，見表4。

結果表明，由于Gaussian Copula函數的平方歐式距離最小為0.004 3，參數估計值為0.347 0，故最佳函數取Gaussian Copula函數。Gaussian Copula函數Kendall秩相關系數為0.225 6，Spearman相關系數為0.333 0，說明莪術和三棱劑量之間有較強的非線性相關關系，且二者呈正相關，體現了協同效應。當莪術劑量和三棱劑量變化較大時，二者之間的協同效應會增強，即莪術的劑量增大，三棱的劑量也會明顯增大。采用Gaussian Copula能較好地擬合莪術劑量和三棱劑量之間的關系，其表達式如下。

表4 莪術-三棱藥對治療“氣滯血瘀”證的方劑劑量Copula函數相關參數

Table 4 Parameter estimation of Copula function on doseof Curcuma Rhizoma and Sparganii Rhizoma pair in treatment of “qi stagnation and blood stasis” syndrome

Copula函數平方歐氏距離參數估計Kendall相關系數Spearman相關系數 Clayton Copula0.012 41.194 40.373 90.531 1 Frank Copula0.008 32.795 00.289 10.423 6 Gumbel Copula0.008 71.350 50.259 50.376 8 Gaussian Copula0.004 30.347 00.225 60.333 0 t-Copula0.024 10.479 00.328 00.436 7

依據Gaussian Copula繪制莪術、三棱劑量的聯合分布函數Copula(，)，其中莪術劑量的邊緣分布函數為（），三棱劑量的邊緣分布函數為（）。密度函數的尾部擁有更厚的形態特征，可以更好地捕捉莪術和三棱劑量之間的尾部相關性特征，說明采用Gaussian Copula函數建立的關于莪術和三棱劑量的模型，能較好地反映莪術和三棱劑量之間的秩相關性，見圖8、9。

4 討論

4.1 莪術-三棱藥對劑量與“氣滯血瘀”證的關系

藥對衍生于“七情和合”的中醫理論，是復方的重要組成部分。兩藥和合、搭配巧妙，很好地詮釋中藥“合群妙用”之特點，中藥配伍之核心[9]。“中醫不傳之秘在量上，中醫治病的巧處在量上”，中藥劑量一直被視為方家的“不傳之秘”，是中醫配伍用藥的精髓所在，直接影響組方臨床療效，因此找出藥對劑量配伍的規律，揭示中藥臨床劑量的神秘面紗至關重要。

圖8 莪術-三棱藥對劑量的Copula聯合分布函數

圖9 莪術-三棱藥對劑量的Copula聯合概率密度函數

“氣滯血瘀”證是中醫臨床常見證候，中醫認為氣血是構成和維持人體生命活動的基本物質。病理上，無論是氣滯無法推動血行，還是血瘀致使氣行不暢，都可造成氣滯血瘀發生[10]。現代研究表明，“氣滯血瘀”證的病機與現代臨床微循環障礙[11]、血液流變學改變[12]、炎癥[13]、凝血-纖溶系統失衡[14]、血管內皮功能障礙[15]、血脂異常[16]和免疫功能紊亂[17]具有潛在聯系，現代臨床常表現為血栓[18]、動脈粥樣硬化[19]、高脂血癥[20]、原發性痛經[21]等疾病。莪術和三棱作為破血化瘀的代表藥物，兩藥配伍具有抗纖維化[22-23]、抑制血管新生[24]、抑制炎癥因子[25]、抑制細胞凋亡及增殖[26]、調節內分泌激素水平[27]、抗動脈粥樣硬化[28]、抗血栓[2]、抗腫瘤[29]等作用，在治療子宮肌瘤[30]、卵巢囊腫[31]、肝硬化[32]、慢性胃炎[33]、慢性腎病[34]、肺纖維化[35]等方面具有顯著的協同增效作用。

4.2 Copula函數分析莪術-三棱藥對的劑量耦合效應

數據挖掘是從大量的、模糊的、隨機的數據中提取有價值的信息和知識的過程，是一種隨著信息化時代誕生的新興數據處理技術，融匯了人工智能、模糊數學、模式識別、數據庫、數理統計等多種技術方法[36]。與傳統數據處理方法不同，數據挖掘能以線性、非線性以及模糊、多維度的方式解析數據，又能進行高維度的知識整合，可以反映多維數據之間的相互映射關系，在中醫藥領域研究中的可行性和適用性已經得到眾多研究者的認可[37]。Copula函數模型已經用于分析中藥有效成分群譜效及臨床中西藥聯合用藥的劑量關系[38]，如李智慧等[39]通過構建適合的二元Copula函數模型，對中藥有效成分群指紋圖譜與藥物活性進行分析，探索簡單易行的中藥質量控制方法。Gasparini[40]在Copula函數的基礎上提出了一類新的風險函數，評估臨床中西醫聯合治療時相關性。Yin等[41]提出了一種基于Copula模型的貝葉斯自適應劑量發現設計，以解釋2種或多種藥物組合使用時劑量的協同作用。

本研究通過對數據進行正態性檢驗，發現莪術-三棱藥對劑量數據均不符合正態分布，呈非線性、非對稱的趨勢。通過討論莪術-三棱藥對治療“氣滯血瘀”證的方劑所對應的頻數圖和頻率圖，利用Copula函數得到聯合分布函數及概率密度函數。莪術與三棱組方多以1∶1的劑量形式出現。通過Copula函數模型分析結果表明，在治療“氣滯血瘀”證方劑中，莪術劑量和三棱劑量均是正相關，當二者的劑量變化較大時，兩者之間的耦合效應會增強，即莪術的劑量增大時，三棱的劑量也會明顯增大。莪術-三棱藥對的現代研究也大多是針對配伍前后藥物的物質基礎分析、化學成分、藥理藥效的變化，均未對組方配伍劑量深入探討，故應用Copula函數研究莪術-三棱藥對的劑量耦合效應具有一定的意義。莪術-三棱藥對劑量存在其他不同配比對臨床療效也有較大影響，且藥對的耦合效應不僅體現在藥理藥效方面，還體現在藥代、藥化等方面，深入了解其劑量組方配比，闡釋配伍規律，揭示配伍機制，這也是下一步要研究的重點。

中醫藥是中華民族在數千年的發展過程中產生的瑰寶，豐富的中醫藥學理論是中醫藥學術文脈與思想的重要載體，療效確切的臨證方劑是創新發展中醫藥學的重要源泉。通過歸納分析藥對的劑量使用規律，不僅可以奠定中藥在臨床應用中從劑量變化到效應變化的研究基礎，也可為現代中醫臨床用藥提供更加豐富的劑量參考和依據，促進中醫臨床合理用藥。Copula函數模型能科學闡釋傳統經典藥對的配伍規律，本研究通過討論莪術-三棱藥對的劑量耦合效應，從劑量相關性的角度測定莪術-三棱藥對的秩相關系數，探索中藥“相須、相使”配伍關系的數理模型，為挖掘古方數據和指導傳統醫學臨床用藥研究的一種新模式，為研究中藥藥對劑量關系提供新思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Dose coupling effect ofandpair in treatment of “stagnation and blood stasis” syndrome based on Copula function

LIN Li-ting1, LUO Xiao2, WANG Ji-sen2, LIAO Wan1, GAO Tian-hui1, YANG Qing-song1, YANG Peng1, LIN We1, DAI Wen-dong3, KONG Ying3

1. State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, School of Intelligent Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Key Laboratory of Quality Monitoring and Evaluation of Chinese Medicinal Materials, National Medical Products Administration, Chengdu Institute for Drug Control, Chengdu 610045, China 3. Sichuan Quantaitang Chinese Herbal Slices Co., Ltd., Suining 629000, China

To study the dose coupling effect of Ezhu () and Sanleng () pair in the treatment of “stagnation and blood stasis” by constructing Copula function.The traditional Chinese medicine prescriptions containingandpair for the treatment of “stagnation and blood stasis” syndromewere collected from the self-established prescription database. The data of the dosage ofandwere processed and tested. The best Copula function was selected from Archimedes Copula function family and elliptic Copula function family to establish mathematical model and depict the joint distribution function diagram. Kendal and Spearman rank correlation coefficients were calculated and correlation between the dose data ofandwas monitored.A total of 505 traditional Chinese medicine prescriptions containingandwere collected from the self-established prescription database. The dosage correlation betweenandcould be better reflected by Gaussian Copula function model. The correlation coefficient of Kendall rank and Spearman rank ofdose anddose were 0.225 6 and 0.333 0, respectively, which indicates that there was a strong nonlinear correlation betweendose anddose. And the correlation was positive. The coupling effect between the two increased with the increase of dose.Based on the Copula function model, the dose correlation ofandpair in the compatibility of traditional Chinese medicine prescriptions was studied. From the perspective of data mining and mathematical statistics, it provides a basis for the mutual promotion use of traditional drug pair and new ideas for the study of the dose relationship of traditional Chinese medicines in the compatibility of traditional prescriptions.

anddrug pair;stagnation and blood stasis; Copula function; dosage correlation; coupling effect

R283.21

A

0253 - 2670(2022)11 - 3425 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.11.019

2022-02-03

四川省科技計劃重點研發項目（2020YFN0152）；四川省首批中醫藥學科建設重點項目（藥用植物學，川中醫藥函[2020]84號）

林麗婷，女，在讀碩士，研究方向為中藥制劑新技術、新劑型和炮制研究。Tel: 15928086785 E-mail: 1069590640@qq.com

廖 婉，女，博士，教授，碩士生導師，主要從事中藥炮制工藝與機制、中藥藥劑研究。E-mail: liaowan@cdutcm.edu.cn

林 薇，女，講師，主要從事中醫藥統計與應用研究。E-mail: linwei@cdutcm.edu.cn

#共同第一作者：羅 霄，男，副主任中藥師，主要從事中藥材質量監測評價及標準研究。E-mail: 76209608@qq.com

[責任編輯 潘明佳]