澳大利亞抗凝血類殺鼠劑的非靶標影響與管控

張正煒，陳 秀,2

(1.上海市農業技術推廣服務中心，上海 201103；2.上海市農藥檢定所，上海 201103)

抗凝血類殺鼠劑(anticoagulant rodenticides, ARs)的創制和應用在人類鼠害防控史上具有里程碑意義。抗凝血類殺鼠劑的慢性毒性作用降低了靶標的拒食性，從而大幅提高了滅鼠效果；而其中毒過程的可逆性又大大增強了其對非靶標生物的安全性。鑒于上述2 個方面的優點，抗凝血類殺鼠劑一經問世便迅速在世界范圍內普及應用，經過不斷的改良創新逐步成為當今化學滅鼠的首選藥劑。

殺鼠靈(warfarin)是第1 個被商業化推廣應用的抗凝血類殺鼠劑，此后抗凝血類殺鼠劑不斷發展，并在全球范圍內被廣泛用于鼠害治理。因此人類在滅鼠領域得以擺脫對劇毒化合物的依賴，使得化學滅鼠進入了一個相對安全的時期。在澳大利亞，投放抗凝血類殺鼠劑毒餌也是許多島嶼和保護區根除入侵害鼠種群，保護和重建本地生物多樣性最常用的方法[1]。

由于抗凝血類殺鼠劑不具備對靶標物種的選擇毒性，而作為人類投放到自然界中的有毒化學物質，抗凝血類殺鼠劑的非靶標中毒問題也同樣在所難免。澳大利亞野生動物資源極為豐富，并且由于抗凝血類藥劑對非靶標動物的毒害具有一定隱蔽性，其所造成的生態影響也往往難以較為直觀地衡量與評價，所以這對澳大利亞的抗凝血類殺鼠劑的風險管控措施提出了不小的考驗。鑒于我國當前應用的殺鼠劑類型與澳大利亞并無二致，澳大利亞在抗凝血類殺鼠劑的應用過程中所面臨的諸多問題與困境應當引起我們的重視，其諸多管理舉措與應對措施也值得我們學習借鑒。

1 抗凝血類殺鼠劑在澳大利亞的登記應用概況

澳大利亞一直面臨嚴重的鼠患威脅，曾在1979-1980 年度和1984-1985 年度澳大利亞兩度爆發嚴重的鼠災，后一次鼠災僅對農作物造成的直接損失就達4 000～5 000 萬澳元[2]。2021 年澳大利亞又爆發嚴重鼠災，有報道稱其嚴重程度或已達近40 年來之最。運用毒劑進行化學防治是人為控制有害動物種群數量最方便有效的手段。鑒于嚴峻的有害動物防控壓力，澳大利亞繼續登記應用如氟乙酸鈉(sodium fluoroacetate)、磷化鋅(zinc phosphide)等許多在我國已禁用的動物毒劑。澳大利亞將殺鼠劑統一作為脊椎動物毒劑(Vertebrate Poison)登記管理，而抗凝血類藥劑占登記脊椎動物毒劑的近70%[3]。

1.1 澳大利亞登記應用的抗凝血類殺鼠劑品種

截至2020 年9 月，澳大利亞登記的尚在有效期內的抗凝血類脊椎動物毒劑產品共有168 個，涉及9 種有效成分。防治對象除各種害鼠等傳統嚙齒目靶標外，還有澳大利亞著名的入侵兔形目靶標歐洲野兔，而殺鼠酮鈉鹽(pindone sodium)是唯一登記應用于兔子種群控制的抗凝血類藥劑。登記的抗凝血類商品中近90%為毒性較強的第2 代抗凝血類藥劑，其中溴鼠靈(brodifacoum)的相關登記產品最多，占澳大利亞登記抗凝血類藥劑的40%以上；其次為鼠得克(difenacoum)和溴敵隆(bromadiolone)，占比分別為22.6%和14.9%[4](表1)。

表1 澳大利亞抗凝血類產品登記情況

1.2 澳大利亞抗凝血類殺鼠劑主要登記企業

包括歐盟主要的殺鼠劑供應商 PelGar International (AUS) Pty Ltd，Liphatech S.A.S.，Bell Laboratories, Inc.，Bayer CropScience Pty Ltd，Bayer CropScience Pty Ltd 等在內，在澳大利亞登記抗凝血類殺鼠劑產品的企業共有33 家。其中登記商品數量最多的為PelGar International (AUS) Pty Ltd，登記品種為溴鼠靈和鼠得克，相關產品總計33 個，占澳大利亞登記抗凝血類殺鼠劑產品總數的近20% (表2)。

表2 澳大利亞抗凝血類殺鼠劑商品主要登記企業

1.3 澳大利亞抗凝血類殺鼠劑的管理與使用

在澳大利亞的藥物及毒物統一分級標準[5]中絕大多數抗凝血類殺鼠劑產品被列為5 級(Caution)或6 級(Poison)。這意味著大部分抗凝血類殺鼠劑產品可直接銷售給公眾，而并不需要通過政府許可或其他專業途徑。只有被列為7 級(Dangerous poison)的少數高濃度SGARs 產品需授權銷售，并由通過授權的專業人員使用。

抗凝血類殺鼠劑在澳大利亞被廣泛用于農業、保護地及住宅區的鼠害防治。在農業領域，抗凝血類殺鼠劑主要登記用于農業設施和糧食儲藏區周圍的鼠害防治。由于對農田害鼠具有良好的控制效果，20 世紀80 年代至90 年代，在新南威爾士州、南澳大利亞州等地區抗凝血類殺鼠劑同樣被引入小麥、向日葵、大豆、甘蔗等大田作物種植區的鼠害防治，并被大范圍投放[6-9]。出于環境和生物多樣性保護的目的，抗凝血類殺鼠劑被用于島嶼和自然保護區入侵害鼠種群清除的歷史則更為悠久，并且仍是目前最有效的手段之一[10]。隨著管控的日趨嚴格，抗凝血類殺鼠劑品種已經極少作為植物保護劑登記使用。只有第1 代抗凝血類殺鼠劑的少數產品尚登記用于菠蘿種植園、甘蔗地以及澳洲堅果園等有限場所的鼠害防治。而溴敵隆等第2 代抗凝血類殺鼠劑則需要向澳大利亞農藥和獸藥管理局(APVMA)提出豁免使用申請，經評估通過后才能緊急用于農田鼠害防治。

2 澳大利亞的抗凝血類殺鼠劑對非靶標的影響

抗凝血劑(anticoagulant)是指能夠除掉或抑制血液中的某些凝血因子，從而阻止血液凝固的一類化學物質。抗凝血劑在臨床上主要用于血栓等疾病的治療。當將其應用于有害生物防治領域時，對于健康的脊椎動物靶標而言，過量抗凝血劑的攝入則會導致內臟出血不止，直至死亡。抗凝血劑的發現源于20 世紀40 年代對加拿大牛的甜苜蓿病的研究，這一研究導致了雙香豆素(dicoumarol)的發現。香豆素類物質與維生素K 化學結構類似，主要通過間接阻斷靶標體內維生素K 的循環而發揮作用。維生素K 又被稱為凝血維生素，是脊椎動物血液正常凝固的關鍵成分。此類物質通過拮抗維生素K 使肝臟合成凝血酶原等受阻而抗凝。因為此類抗凝血劑不會對體內業已形成的凝血因子起作用，故只有當這些已形成的因子耗盡后抗凝作用才能顯癥，所以其作用開始較為緩慢，但作用持續時間較長。

抗凝血類殺鼠劑通常被分為2 種，即第1 代抗凝血類殺鼠劑(FGARs)和第2 代抗凝血類殺鼠劑(SGARs)。SGARs 通常比FGARs 具有更高的急性毒性[11]。FGARs 要求靶標連續多天進食，以積累藥量達致死劑量才能達到殺滅效果。與FGARs 不同，毒性更強的SGARs 單次取食即足以致命。在抗凝血類藥物藥效發揮之前，靶標可以繼續進食，并在體內積累遠超致死劑量的抗凝血劑。雖然不同殺鼠劑在動物體內的保留時間差別很大，但一般來講SGARs的保留時間最長。美國環保署(EPA)估計屬于FGARs的殺鼠靈在禽類肝臟中的保留時間為35 d；而屬于SGARs的溴敵隆和溴鼠靈在禽類肝臟中的保留時間分別可達248 d 和217 d[12]。

SGARs在肝臟組織中的長時間留存為生物富集和生物放大提供了條件。同時，靶標物種由于中毒而引起的行為改變更加劇了捕食者的2 次中毒風險。如已有報道的ARs 致死前效應有：小林姬鼠(Apodemus sylvaticus)和堤岸田鼠(Clethrionomys glareolus)存在逃逸反應速度降低和反常活動[13]；褐家鼠(Rattus norvegicus)活動周期發生改變，受到驚嚇時的應激逃脫反應也由迅捷變為呆滯[14]。

2.1 抗凝血類殺鼠劑在澳大利亞生態系統中的暴露

澳大利亞生物多樣性極為豐富，其生態系統中的風險生物種群與歐洲和北美等野生動物抗凝血類殺鼠劑中毒研究較為充分的北半球地區又有所不同。Lohr 和Davis[15]發表于2018 年的一項統計顯示，澳大利亞堪培拉地區、諾福克島地區和除南澳大利亞以外的所有澳大利亞州都有野生動物抗凝血類殺鼠劑中毒的記錄。共有包括31 種鳥類、5 種哺乳動物和1 種爬行動物在內的37 種野生動物被報道明確受到抗凝血類殺鼠劑中毒為害，其中不乏被列為易危物種(vulnerable species)的草原袋鼠(Bettongia lesueur)、塔斯馬尼亞面鸮(Tytonovaehollandiae castanops)和北方巨海燕(Macronotes halli)，以及被列為瀕危物種(endangered species)的諾福克島布布克鷹鸮(Ninox novaeseelandiae unulata)和南方巨海燕(Macronotes giganteus)等保護動物。

調查同時指出當前針對爬行動物的抗凝血類殺鼠劑影響和爬行動物潛在的對抗凝血類殺鼠劑生物放大作用的研究尚存在不足。由于爬行動物自身特點，其對抗凝血類殺鼠劑的耐受性要比鳥類或哺乳動物更高。所以鮮有2 次中毒案例報道并不意味著抗凝血類殺鼠劑對爬行動物安全。恰恰相反，澳大利亞豐富多樣的爬行動物種群是抗凝血類殺鼠劑得以在生物鏈富集放大的重要一環。特別是在澳大利亞的干旱地區，爬行動物已成為抗凝血類殺鼠劑的重要傳遞媒介。因此，在生物多樣性豐富的澳大利亞，更加需要重視抗凝血類殺鼠劑暴露對爬行動物的影響，并厘清爬行動物對抗凝血類殺鼠劑的生物放大作用對更高級捕食者所造成的威脅，這也是澳大利亞科學建立抗凝血類殺鼠劑生態毒理學評估體系的關鍵。

2.2 抗凝血類殺鼠劑暴露對人類健康的潛在威脅

在澳大利亞，除誤食中毒的直接危害外，抗凝血類殺鼠劑暴露對人類健康的間接潛在威脅主要體現在2 個方面。一是澳大利亞部分原住民仍存在獵食爬行動物的習俗；二是殺鼠酮被大量用于兔子種群控制，而兔肉則成為抗凝血類殺鼠劑進入人體的又一途徑。

對爬行動物的毒理學監測一直是殺鼠劑環境風險監測的薄弱環節，如我國的《農藥登記資料要求》中針對殺鼠劑的非靶標毒性試驗資料也只要求提交鳥類急性經口毒性試驗資料和魚類急性毒性試驗資料。一方面，爬行動物異于哺乳動物的生理結構使得其對抗凝血類殺鼠劑具備一定抗藥性，即便誤食或2 次暴露也不會造成誤殺，從而使得爬行動物的中毒事例鮮有報道；另一方面，由于缺乏統一的警示物種，世界范圍內普遍缺乏對爬行動物的抗凝血類殺鼠劑2 次中毒的關注與研究。而澳大利亞干旱地區爬行動物種類豐富，這使得抗凝血類殺鼠劑的這一監管缺陷被放大。特別是一些食腐爬行物種的存在，進一步加劇了抗凝血類殺鼠劑在生物鏈中的富集。

1859 年歐洲野兔作為娛樂性捕獵對象被引入澳大利亞，之后在很短的時間內便迅速泛濫成災，造成嚴重的生態問題。化學防治一直是澳大利亞控制兔子種群數量的主要手段之一。安全性相對較高的抗凝血類藥劑殺鼠酮被引入作為兔毒登記使用，以取代氟乙酸鈉等在人類聚居區使用時對兒童和寵物存在較高安全風險的急性毒劑。在澳大利亞農區，人們有食用兔肉的習慣，這使得殺鼠酮的使用對人類構成潛在的風險。雖然人們并不食用抗凝血劑積累最多的肝臟部分，一定程度降低了中毒的風險，但已有研究證實殺鼠酮也可以在家兔脂肪組織中積累與肝臟組織中相近的濃度[16]。

3 澳大利亞抗凝血類殺鼠劑的風險管控

EPA 和歐洲化學品管理局(ECHA)等均已對SGAR 采取了限制措施，包括限制非專業用戶使用SGAR，限制相關產品的用途和規格，在兒童與寵物能接觸到的地方必須配套毒餌盒等。英國雖然允許SGAR 用于戶外，但設有專業部門監控SGAR 的施用模式和取食過程，并通過監測前哨動物倉鸮(Tyto alba)肝臟中的SGAR 殘留情況，來評估SGAR 的暴露影響并及時調整SGAR 的應用策略。APVMA 于2020 年也對登記應用中的8 種抗凝血類殺鼠劑展開公眾咨詢，就抗凝血類殺鼠劑的使用模式廣泛征求意見。鑒于抗凝血類殺鼠劑對公共衛生和農牧業生產的重要性，以及有效的替代產品的缺乏，澳大利亞仍無法擺脫對抗凝血類殺鼠劑的依賴。但面對抗凝血類殺鼠劑對生態及人類健康的負面影響，進一步嚴格管理措施已是迫在眉睫。

3.1 APVMA 對殺鼠劑產品的風險評估

澳大利亞已嚴格限制抗凝血類殺鼠劑在農田滅鼠中的應用。目前，在APVMA 登記的殺鼠劑只有包括磷化鋅在內的少數品種在特定條件下可被用于有限范圍的農田鼠害防治。作為鼠害綜合防治的一部分，僅有屬于FGAR 的殺鼠醚被批準在特定條件下用于有限范圍的農田鼠害防治。此外，膽鈣化醇作為替代產品已在APVMA 獲準登記用于澳洲堅果和水果種植園等農業場所的鼠害防控，這將進一步降低抗凝血類殺鼠劑在農田及野外的使用頻率和暴露風險。而特殊情況下殺鼠劑產品的超范圍使用則需經過APVMA 審批。

APVMA 在審核殺鼠劑產品或簽發使用許可時采取“以風險為基礎的方法”(risk-based approach)，即要綜合考慮所有可能的潛在風險，以及如何通過使用說明和安全指示等手段將其對人類、非靶標動物和生態環境的風險降至最低。殺鼠劑產品的應用風險是源于殺鼠劑活性成分或配方產品的固有特性。首先，要根據產品的標簽說明對殺鼠劑的暴露劑量進行評估，以確定在產品投放后產品或活性物質對人類和非靶標動物，及在整個生態環境中的暴露劑量；然后，通過風險評估考查產品或活性物質的暴露水平及影響，以確定總體風險是否可接受。作為風險管理策略的一部分，殺鼠劑產品是否能夠通過限制性投放等手段來降低應用風險，也是APVMA“以風險為基礎的方法”所要考慮的重要方面。如果應用風險不能降低到可接受的水平，則產品登記或豁免使用申請將被駁回。

2021 年澳大利亞鼠害大發生期間，新南威爾士州初級產業部(NSW DPI)向APVMA 提請的緊急豁免溴敵隆超范圍用于農田鼠害防治的請求也由于殘留及生態安全方面的問題而被駁回。除了產品本身的安全性、有效性及商業標準外，對非靶標生物的影響已成為APVMA 在審核殺鼠劑緊急豁免使用申請時的重要評估內容。值得一提的是業已在我國被禁用的急性殺鼠劑磷化鋅，卻因其對非靶標相對較低的2 次毒性風險而被APVMA 批準緊急用于農田鼠害防治[17]。同時，APVMA 啟動了急性殺鼠劑溴殺靈(bromethalin)及其相關2 級產品的登記程序[18]，以期進一步豐富殺鼠劑品種，降低對抗凝血類殺鼠劑的依賴。

3.2 澳大利亞殺鼠劑產品的應用監管

APVMA 對澳大利亞包括殺鼠劑在內的農藥及獸藥等化學產品的監管一直延伸到銷售層面。在澳大利亞各州或地區政府一級也都設有相應的管理機構具體負責各自轄區的殺鼠劑管理，并且一些州的相關管理機構還不止1 個(表3)。這些地方機構則主要對應用層面的殺鼠劑使用進行管理。因為殺鼠劑產品一旦在APVMA 注冊，并通過銷售渠道到達用戶手中后，就需要各州或地區政府通過地區法規、行業守則或技術規程等對殺鼠劑的使用作出約束。

表3 澳大利亞各州級行政區的殺鼠劑監管機構

同時，澳大利亞鼓勵社會大眾參與殺鼠劑應用監管。對于已通過審核或獲得使用許可的殺鼠劑產品，當在嚴格按照標簽的使用說明或許可證允許的條件使用時仍出現問題的，則可以通過“不良經歷報告計劃”(AERP)向APVMA 反饋。如發現有違規違法使用殺鼠劑等情況，則可直接向APVMA 或所在地區的監管機構報告。

4 結 語

盡管已有許多替代方案，但綜合考慮殺鼠效果以及藥代動力學方面的安全性，抗凝血類殺鼠劑仍是目前世界范圍內鼠害化學防控的基石。考慮到凝血級聯反應是脊椎動物高度保守的一種生理機制，抗凝血類殺鼠劑對靶標動物的威脅也是一個與之相伴而生、切實存在并且很難規避的問題。

如何趨利避害是人類在農藥應用過程中所面臨的一個永恒課題，抗凝血類殺鼠劑的使用更是如此。在抗凝血類殺鼠劑應用較早的地區，其2 次毒性的危害早已引起人們的廣泛關注。許多國家和地區也采取了嚴格的管控措施來降低其負面危害。我國目前仍登記有相當一部分用于田間撒施的抗凝血類殺鼠劑產品。2017 年，隨著新版《農藥管理條例》的修訂出臺，我國也落實了對抗凝血類殺鼠劑的管控措施。2018 年全國在林業鼠害防治中溴敵隆的使用量即由2017 年的1 020.64 t，降至166.21 t，降幅達83.7%[19]。而抗凝血類殺鼠劑的使用不是一道簡單的非此即彼的選擇題，其應用情況需要更為科學嚴謹的綜合性評估和判斷。我國對抗凝血類殺鼠劑的管理與應用仍有進一步改進的空間。在有效防控鼠害為害的同時，未雨綢繆做好管控，避免重蹈澳大利亞的覆轍，杜絕生態災難的發生。