釓塞酸二鈉增強MRI影像組學對肝血管瘤腹腔鏡肝切除術后療效的預測價值

崔金濤，許建生

（張家口市第一醫院 放射科，河北 張家口 075000）

肝血管瘤是一種肝臟良性腫瘤，瘤旁肝組織呈受壓改變，肝竇擴張，病灶大小不一，肉眼呈紫紅色，腫瘤質地較軟，其內血供豐富[1]。目前，外科手術仍是肝血管瘤的主要治療措施，但由于肝血管瘤患者臨床特征不明顯，故對其精確診斷具有一定難度，導致臨床治療效果及預后均較差。隨著我國醫療影像技術的發展，臨床診斷小肝癌的技術較多，其中準確性較高的檢查方式之一是MRI。釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是一種新型的肝膽MRI特異性對比劑，可進入肝細胞內，再排泄入膽系[2]。由于在肝膽特異期肝血管瘤不吸收對比劑，呈低信號影，而肝臟背景吸收對比劑，呈高信號，可使肝血管瘤病灶分割更加準確[3]。影像組學主要是利用相關軟件對影像學圖像進行更進一步挖掘，將肉眼不可見的圖像信息轉換為可見的計算機信息，并結合診斷醫師的主觀診斷，進行高通量運算，從而獲得更精確的影像學信息[4]。已有研究報道，Gd-EOB-DTPA增強MRI可較好顯示肝血管瘤，對肝血管瘤診斷具有優越性[5]。但MRI增強是否可以用于預測肝血管瘤患者術后療效尚未確定。在本研究中，我們旨在評估基于Gd-EOB-DTPA增強MRI的影像組學技術，獲取MRI圖像的高通量特征，并結合臨床資料，通過構建機器學習模型，探討Gd-EOB-DTPA增強MRI影像組學對肝血管瘤術后療效的預測價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年10月在張家口市第一醫院行腹腔鏡肝切除術治療的肝血管瘤患者131 例作為研究對象。納入標準：（1）無其他惡性腫瘤病史；（2）術后病理可明確診斷肝血管瘤；（3）術前10 d內接受Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查；（4）年齡≥18歲。排除標準：（1）近期服用過肝毒性藥物；（2）合并其他系統惡性腫瘤；（3）合并高血糖、高血壓、高血脂；（4）精神病患者。本研究經我院倫理委員會審核，入選患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

收集患者年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、伴發慢性疾病（肝硬化、慢性乙型肝炎）、血管瘤發生部位、類型、數目、血管瘤最大徑、瘤供血動脈支數，以及肝切除大小、術中出血量、手術時間。

1.3 MRI檢查方法

使用德國Siemens Magnetom Skyra 3.0 T MRI成像系統和16通道腹部線圈。檢查前空腹6 h以上，受檢者仰臥位以便行上腹部掃描。MRI掃描參數如下：（1）T1WI，重復時間（time of repeatation，TR）為 4.11 ms，回波時間（time of echo，TE）為1.24 ms，層厚3.6 mm，視野（field of vision，FOV）為260 mm× 320 mm；（2）脂肪抑制T2WI，FOV為310 mm× 330 mm，TE為75.40 ms，TR為5 000 ms，層厚6 mm；（3）DWI，FOV為260 mm×320 mm，TE為55 ms，TR為1 600 ms，矩陣為256×170；（4）T1WI增強掃描，使用3D VIBE T1WI序列，FOV為310 mm×330 mm，TR為4.26 ms，TE為1.85 ms。增強掃描前，使用高壓注射器經肘靜脈注射對比劑Gd-EOB-DTPA（德國拜耳醫藥保健有限公司），注射流率為1 mL/s，注射劑量為0.025 mmoL/kg。分別于注射對比劑后18～21 s采集動脈期圖像、60 s采集門靜脈期圖像、180 s采集平衡期圖像、20 min采集肝膽期圖像。見圖1。

圖1 患者女性，53歲，肝血管瘤，Gd-EOB-DTPA增強MRI影像學表現

1.4 影像組學分析方法

（1）本研究使用圖像處理軟件（ITK-SNAP Version 3.4.0，http://www.itksnap.org/）對肝膽期圖像進行圖像分割。先以隨機數字法提取20 例肝血管瘤患者，由分別有6、7年上腹部影像學診斷臨床經驗的2名放射科醫師（本文第一作者A、本文第二作者B）分別進行圖像分割，1 周后醫師A再次勾畫該20例患者，并完成剩余病例。（2）紋理特征提取：使用PyRadiomics軟件提取肝膽期MRI圖像定量特征，包括領域灰度差矩陣、灰度區域大小矩陣、灰度共生矩陣、灰度依賴矩陣、灰度游程長度矩陣、形狀特征、一階特征。分別提取小波變換圖像、高斯拉普拉斯過濾圖像和原始圖像的特征。（3）特征篩選：使用最小絕對收縮和選擇算子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸5折交叉驗證方法篩選納入的影像組學特征和臨床特征，選擇調優參數lambda.1se時對應的特征，獲取最優特征子集，繪制相關性熱圖。

1.5 預測模型構建

研究采用機器學習算法，利用提取的最優特征子集進行學習，建立和訓練一個預測模型。將131例肝血管瘤患者采用計算機產生隨機數法以7:3的比例分為訓練集（92例）和驗證集（39例），分別用于構建和驗證預測模型效能。

Logistic回歸屬于概率型非線性回歸，多用于鑒別診斷、評價治療措施以及分析疾病的預后因素，是處理二分類反應數據的標準方法[6]。

XGBoost是將損失函數通過二階泰勒擴展推導，為避免模型擬合過度，在目標函數中加入控制模型復雜度的正規化項，具有與決策樹相同的決策規則，支持回歸和分類[7]。

CatBoost采用對稱樹的方式，通過特殊的方式處理類別特征編碼，從而避免過度擬合，提升模型的泛化能力和魯棒性[8]。

LightGBM是基于決策樹算法的梯度提升算法框架，利用弱分類器迭代訓練得到最優模型，并采用梯度提升算法減少結構分數的計算量，可以準確提高計算能力[9]。

1.6 術后隨訪

患者手術當天為隨訪開始日期，截止時間2021年9月，術后每2～3個月進行1次隨訪和復查，隨訪方式為上門或電話隨訪。根據患者術后是否出現并發癥分為預后不良組和預后良好組。訓練集中預后良好64例，預后不良28例；驗證集中預后良好25例，預后不良14例。

1.7 統計學分析

2 結果

2.1 訓練集和驗證集的臨床資料比較

訓練集和驗證集患者的一般臨床資料、病變相關因素、操作相關因素等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 訓練集和驗證集患者的臨床資料比較（例）

2.2 訓練集臨床特征比較

訓練集中預后不良的患者有28例，其中感染19例（19/92，20.65%），膽漏5例（5/92，5.43%），腹腔積液4例（4/92，4.35%）。比較訓練集肝血管瘤患者預后不良組和預后良好組間的臨床特征，結果發現，兩組在慢性疾病、血管瘤最大徑、血管瘤數目、血管瘤供血動脈支數、肝切除大小、術中出血量方面，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組在年齡、性別、BMI、血管瘤發生部位、血管瘤類型、手術時間方面無統計學差異（P＞0.05）。見表2。

表2 訓練集臨床資料比較（例）

2.3 影像組學的一致性分析

A醫師與B醫師第1次圖像分割結果進行比較發現，組間ICC值為0.862～0.934；對A醫師2次圖像分割結果進行比較發現，組內ICC值為0.839～0.922。圖像分割組內和組間比較均具有較好的一致性。

2.4 影像組學紋理特征篩選

基于訓練集肝膽期MRI圖像共提取1 068個影像組學特征，再利用LASSO回歸，通過5 折交叉驗證確定LASSO回歸中的最佳λ取值，基于最佳λ值從12個臨床特征和1 068 個影像組學特征中篩選出14 個非零系數特征，構成最優特征子集，其中包括12個影像組學特征和2個臨床特征（見圖2、表3）。

表3 肝血管瘤影像組學和臨床特征及回歸系數

圖2 影像組學紋理特征篩選

2.5 最優特征子集的相關性熱圖

繪制最優特征子集的相關性熱圖，14個最優特征的相關性較弱，相對獨立，可全部納入機器學習模型。見圖3。

圖3 最優特征子集的相關性熱圖

2.6 基于機器學習模型的構建及評價

基于最優特征子集建立預測肝血管瘤術后療效的Logistic回歸模型、CatBoost模型、XGBoost模型、LightGBM模型，然后利用驗證集病例對訓練集建立的模型進行驗證，使用ROC曲線比較4 種模型的預測價值。

在訓練集中，Logistic回歸模型、XGBoost模型、CatBoost模型、LightGBM模型的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.820（95%CI0.746～0.881）、0.784（95%CI0.729～0.864）、0.722（95%CI0.651～0.803）、0.693（95%CI0.618～0.752），Logistic回歸模型的敏感性和特異性均高于其他3 種模型。在驗證集中，Logistic回歸模型、XGBoost模型、CatBoost模型、LightGBM模型的AUC分別為0.814（95%CI0.732～0.861）、0.785（95%CI0.735～0.850）、0.706（95%CI0.619～0.769）、0.684（95%CI0.607～0.763），Logistic回歸模型的敏感性和特異性均高于其他3種模型。見表4。

表4 ROC曲線評價4種模型的預測價值

根據訓練集和驗證集結果，4種機器學習算法的預測效果良好，其中Logistic回歸的預測效果優于其他3種，預測更加準確。見圖4。

圖4 ROC曲線評估訓練集（A圖）和驗證集（B圖）中4種模型對術后療效的預測價值

3 討論

肝血管瘤是一種良性腫瘤，腹腔鏡肝切除術是治療肝血管瘤的常用術式，術后瘤體殘留和復發率極低，因此本研究以患者術后發生并發癥為預后不良。本研究發現，訓練集中預后不良患者有28 例，其中感染19 例，膽漏5 例，腹腔積液4 例，比例分別為20.65%、5.43%、4.35%。以往研究顯示，肝血管瘤經腹腔鏡肝切除術治療術后感染率約為19%～33%[10]，與本研究結果相符。本研究進一步比較預后良好組和預后不良組臨床資料發現，預后不良組患者中，血管瘤供血動脈多支、血管瘤數目＞1個、合并慢性疾病、血管瘤最大徑≥10 cm、肝切除≥35%，術中出血量≥400 mL者占比均明顯較大，提示上述因素可能與預后不良有關。本研究又利用LASSO回歸篩選最優特征發現，血管瘤最大徑和血管瘤數這兩個臨床特征被納入最優特征子集，提示二者與肝血管瘤術后療效相關。已有研究發現，血管瘤數目＞1 個是肝血管瘤預后不良的危險因素之一，原因可能是由于瘤體數量越多，分布越廣，術中需切除的肝臟也越大，從而擴大手術切口，增加手術風險[11]。而血管瘤最大徑≥10 cm也會增加手術預后不良風險，這是由于腫瘤直徑越大，術中所需切除的體積越大，受損組織越多。

影像組學通過自動化數據的特征化算法，從感興趣區提取大量特征數據，進行篩選，獲取定量特征，有助于對腫瘤異質性進行分析[12]。Gd-EOB-DTPA是一種新型肝膽磁共振對比劑，經靜脈注射后，約50%能夠被正常肝細胞膜上的有機陰離子轉運多肽攝取，并可完整通過膽道排泄，而不會被肝細胞代謝，剩余的50%會被腎臟代謝[13]。在正常肝臟組織中，Gd-EOB-DTPA在肝膽特異期呈等信號或高信號表現，而在肝臟惡性腫瘤中，Gd-EOB-DTPA在肝膽特異期呈低信號表現[14]。李亮杰等[15]和Takao等[16]分別報道了Gd-EOB-DTPA增強MRI在肝硬化和慢性肝炎患者中，肝膽特異期影像學的變化與患者肝功能損害具有相關性。報道Gd-EOB-DTPA增強MRI預測肝血管瘤術后療效較少。已有研究報道，包含影像組學和臨床參數的回歸模型的評估能力明顯優于單獨的臨床參數模型[17]。也有研究證實，提取肝癌患者術前MRI影像組學特征后建立的模型可準確預測術后腫瘤變化[18]。本研究基于肝血管瘤患者術前肝膽期MRI圖像共提取1 068個影像組學特征，再利用LASSO回歸，通過5折交叉驗證確定LASSO回歸中的最佳λ取值，基于最佳λ值從12個臨床特征和1 068個影像組學特征中篩選出14個非零系數特征，構成最優特征子集，其中包括12個影像組學特征和2個臨床特征。

機器學習算法在人工智能領域屬于一種比較新穎的方法，其可以通過龐大的電子醫療記錄獲得從實踐中得出的數據集，通過自動改進的計算機算法對數據進行整合分析，為患者臨床的精準預測提供新的思路和方法[19]。既往關于肝血管瘤術后療效的預測研究主要根據傳統的Logistic回歸進行危險因素分析，鮮有結合影像組學數據進行預測。本研究將基于LASSO回歸和5 折交叉驗證篩選出的2 個臨床特征和12 個影像組學特征納入Logistic回歸、CatBoost、XGBoost和LightGBM 4種機器學習算法中，通過對訓練集進行數據分析，驗證集進行預測驗證，其最高AUC可達0.8 以上，規避了傳統方法數據處理量大、人工操作繁雜、指標納入局限性等問題，此研究方法可供醫師臨床診斷和術后療效預測提供理論支持。另外，本研究比較了4 種機器學習算法在預測模型上的預測效能，發現Logistic回歸和XGBoost的AUC均大于0.75，說明預測效果具有很大的潛力；而CatBoost和LightGBM的AUC均在0.60～0.75，就本實驗而言預測效果欠佳。整體看來，Logistic回歸算法優于另外3種。

綜上所述，血管瘤最大徑和血管瘤數結合釓塞酸二鈉增強MRI肝膽期圖像的影像組學特征構建的機器學習模型可用于對肝血管瘤術后療效進行預測，其中Logistic回歸算法構建的模型更加精準，可為肝血管瘤患者的個體化預測提供理論依據。