一種間三氟甲基苯酚的合成方法

謝四維，應煒煒，李俊奇，高珊珊，葛天權，潘強彪

(浙江巍華新材料股份有限公司，浙江 紹興 312369)

間三氟甲基苯酚是間三氟甲基苯胺的主要衍生產品，是重要的新型醫藥、農藥中間體，用于合成除草劑、殺菌劑及各類醫藥中間體等[1]。間三氟甲基苯酚的主要合成方法有過氧化氫氧化法、三氟甲基烷基化法、電解法、醚水解法、重氮化水解法等。其中，重氮化水解法較為成熟，是工業化生產的主要方法[2]。重氮化水解法大多采用間歇釜式反應器，該方法存在較多的弊端，如：反應不穩定、難控制，重氮化所需溫度較低；重氮鹽易爆，大規模生產不安全，屬于危險化工工藝；重氮鹽水解反應時快速放熱放氣（需要高溫）、安全性差、對環境污染大；水解時會發生重氮鹽偶聯的副反應，產品收率一般為80%左右，純度低于99%。

Xu 等[3]公布了一種光催化氧化合成間三氟甲基苯酚的方法，見Scheme 1。該方法采用氧氣作氧化劑，在無任何催化劑的條件下實現芳基硼酸的羥基化。陳金沙等[4]將微反應技術應用于重氮化反應，在實驗室中使用微通道G1 反應器，得到間三氟甲基苯酚的收率為93.6%，見Scheme2。高收率得益于實驗室高精度的反應條件控制，但不利于工業化放大。

Scheme 1

Scheme 2

本研究以間三氟甲基苯胺為起始原料，經成鹽、重氮化、水解三步合成間三氟甲基苯酚。分別采用全管式反應工藝、微通道反應和管式反應的組合工藝，考察亞硝酸鈉用量、原料流速、重氮化溫度及停留時間、水解溫度及停留時間等工藝參數對反應的影響，并對兩種工藝進行對比。

1 實驗部分

1.1 主要儀器和試劑

康寧高通量微通道G1 反應器，Hanbon-NP7010C 高效液相泵，Agilent 1260 Infinity II 高效液相色譜，管式反應器。

間三氟甲基苯胺（浙江巍華新材料股份有限公司產品，純度為99%）；亞硝酸鈉、濃硫酸、甲苯均為工業級。

1.2 實驗步驟

1.2.1 管道式反應器連續化制備間三氟甲基苯酚

如圖1 所示，將管道式反應器（成鹽段、重氮化段、水解段）分別置于90 ℃水浴、20 ℃水浴、190 ℃油浴后串聯。先用高效液相泵以15.58 g/min的流速將30%亞硝酸鈉溶液輸送至管道式反應器（重氮化段），再用電磁計量泵將間三氟甲基苯胺和24%硫酸分別以9.90 g/min、77.20 g/min 的流速輸送至微混合器和管道式反應器（成鹽段），控制成鹽溫度不低于75 ℃，重氮化反應溫度在50 ℃～60 ℃之間，對重氮鹽取樣并進行HPLC 分析，重氮鹽含量大于99%。最后將甲苯以26.10 g/min的流速泵入管道式反應器（水解段），控制反應溫度為128 ℃，穩定運行5 min 后對有機層取樣，經HPLC 外標法計算的總收率為98.52%。

圖1 管道式反應器連續化制備間三氟甲基苯酚工藝示意圖

1.2.2 微通道反應器+管道式反應器連續化制備間三氟甲基苯酚

如圖2 所示，將微通道反應器（重氮化段）的循環水溫度設定為20 ℃，管道式反應器（成鹽段、水解段）分別置于90 ℃水浴、190 ℃油浴后串聯。先用高效液相泵以15.30 g/min 的流速將30%亞硝酸鈉溶液輸送至微通道反應器（重氮化段），再用電磁計量泵將間三氟甲基苯胺和24%硫酸分別以10.8 g/min、83.0 g/min 的流速輸送至微混合器和管道式反應器（成鹽段），控制成鹽溫度為90 ℃，重氮化反應溫度為50 ℃，對重氮鹽取樣并進行HPLC 分析，重氮鹽含量大于99%。最后將甲苯以26.20 g/min 的流速用泵輸送至管道式反應器（水解段），控制反應溫度在122 ℃～130 ℃之間，穩定運行5 min 后對有機層取樣，經HPLC 外標法計算的總收率為98.80%。

圖2 微通道反應器+管道式反應器連續化制備間三氟甲基苯酚工藝示意圖

2 結果與討論

2.1 管道式反應器連續化反應研究

在連續化制備間三氟甲基苯酚工藝中，以間三氟甲基苯胺為原料，經過成鹽、連續重氮化、水解得到間三氟甲基苯酚粗品（Scheme 3），對反應液進行HPLC 外標法計算，收率較高。對反應物料用量、反應溫度、反應壓力進行探究，結果見表1。

Scheme 3

表1 管道式反應器制備間三氟甲基苯酚反應條件篩選

成鹽段將混料溫度穩定在90 ℃可有效防止間三氟甲基苯胺硫酸鹽在管道中析出。實驗結果表明：亞硝酸鈉與間三氟甲基苯胺的摩爾比為1.10，重氮化溫度為60 ℃，水解溫度為130 ℃時反應收率高達99%。

傳質與傳熱效果對重氮化反應至關重要，為了進一步探究反應收率的影響因素，在已有實驗結果的基礎上通過改變進料流速來考察傳質傳熱、停留時間與反應收率的關系，結果見表2。

表2 管道式反應器制備間三氟甲基苯酚停留時間篩選

隨著進料流速的降低，物料的傳質效果勢必會降低，而反應停留時間則會增加。由表2 中第2組實驗可知，當流速降低至第1 組實驗的90%時，停留時間變化不明顯，但反應收率明顯降低。由第3、第4 組實驗可知，當流速進一步降低，停留時間的增加彌補了傳質效果減弱的負面影響，反應收率上升。

2.2 微通道反應器+管道式反應器連續化反應研究

微通道反應器優異的傳質傳熱效果是使重氮化可控的關鍵，在2.1 的研究基礎上借助微通道反應器進一步對重氮化水解反應條件進行篩選，結果見表3。

表3 微通道反應器+管道式反應器制備間三氟甲基苯酚反應條件篩選

表3 中實驗結果表明：亞硝酸鈉與間三氟甲基苯胺的摩爾比為1.06，重氮化停留時間為3 s時反應收率高達98%。相比于管道式反應器，微通道反應器連續化反應在保持優異產品收率的同時，降低了亞硝酸鈉的用量，優良的傳熱效率使重氮化反應溫度下降了10 ℃。由第4、6、7、8 組實驗可知，使用微通道反應器大大縮短了重氮化停留時間。水解后水相經濃縮過濾得到的回收硫酸亦可應用于重氮化反應，降低了成本。

3 結論

本研究以間三氟甲基苯胺為底物，經成鹽、重氮化、水解等工藝連續化制備間三氟甲基苯酚。其中，微通道反應和管式反應的組合工藝條件更佳，具有較高的收率，HPLC 外標法計算的收率可達98%。