癸氧喹酯的合成路線綜述

梁 詩，蘇為科

（浙江工業大學 長三角綠色制藥協同創新中心，浙江 杭州 310014）

癸氧喹酯（decoquinate，圖1）是一種喹啉類藥物，又名地可喹酯、乙癸氧喹酯、敵球素、地考喹酯和芐氧喹甲酯等，分子式為C24H35NO5，化學名為6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯，分子量為417.5384，為類白色或微黃色結晶性粉末，在氯仿或乙醚中極微溶解，在水或乙醇中不溶，熔點為242 ℃～246 ℃，無臭[1]。其具有廣譜抗球蟲活性，可用于防治雞的柔嫩、毒害、堆型、巨型、變位和布氏艾美耳球蟲等引起的球蟲病。另外，癸氧喹酯對隱孢子蟲引起的動物腹瀉也可起到緩解和治療作用[2]。20 世紀60 年代由英國May &Baker 公司首先研制合成，2006 年美國禮來公司在中國首先上市銷售，并引起了國內獸藥界的廣泛關注[3]。

圖1 癸氧喹酯的結構式

癸氧喹酯在球蟲的無性繁殖階段發揮作用，進入球蟲孢子細胞后，通過干擾DNA 合成而阻止其發育，在球蟲生活史的早期即開始發揮作用，從而避免家禽腸道遭受損害。因此，對于由各種球蟲（變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等）引起的雞球蟲病，具有很好的防治作用[4]。癸氧喹酯因具有如下特點[5]而被廣泛使用：(1)在中國使用時間較短，無抗藥性，是最理想的輪換用藥，殺滅球蟲，促進生長，改善著色，具有優異的抗球蟲效果和促生長表現；(2)在球蟲生活史的早期開始發揮作用，且持續作用時間最長；(3)對危害最大的6 種雞球蟲均有良好的治療效果；(4)在適宜的溫度和濕度條件下，癸氧喹酯可在3 年內保持品質穩定；(5)與目前中國允許使用的獸藥飼料添加劑無任何配伍禁忌；(6)毒性低，耐受性好。

1 癸氧喹酯的合成路線

癸氧喹酯的合成路線大致可以分為3 條，分別為：（1）以對硝基鄰苯二酚為原料的合成路線；（2）以鄰苯二酚為原料的合成路線；（3）以鄰乙氧基苯酚為原料的合成路線。

1.1 以對硝基鄰苯二酚為原料的合成路線

1969 年，原研公司Davis 等[6]報道了以4-硝基鄰苯二酚為原料，先與氫氧化鈉成鹽，之后與溴癸烷發生單取代反應生成2-羥基-4-硝基苯氧基癸烷，再與NaH 成鹽后與甲苯對磺酸乙酯發生取代反應生成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷，再與氫氣發生還原反應，得到的2-乙氧基-4-氨基苯氧基癸烷與乙氧基甲叉丙二酸二乙酯（EMME）進行縮合反應，得到的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯在聯苯-聯苯醚溶劑中發生環合，得到最終產物癸氧喹酯。合成路線見Scheme 1。

2006 年，谷玉杰等[7]在文獻[6]的基礎上進行改進，用氫氧化鈉代替NaH 使2-羥基-4-硝基苯氧基癸烷成鹽，以及用鐵粉還原代替氫氣還原，改進后的總收率為6.1%。

2008 年，Subashini 等[8]報道了另一種合成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷的方法，以5-硝基水楊醛或2-羥基-5-硝基苯乙酮為原料，經Baeyer-Villiger 氧化反應合成4-硝基鄰苯二酚的不對稱醚類化合物，收率達80%，后面幾步反應和文獻[6]反應路線一樣。合成路線見Scheme 2。

Scheme 2

1.2 以鄰苯二酚為原料的合成路線

2007 年，蔣忠良[9]報道了以鄰苯二酚為原料，與溴乙烷發生雙取代反應生成鄰苯二酚二乙醚，再與濃硝酸發生硝化反應，生成的3，4-二乙氧基硝基苯與氫氧化鉀反應水解成單醚，再與溴癸烷發生取代反應生成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷，后面幾步反應和文獻[6]報道的路線一樣，最后的環合反應的環合劑為多聚磷酸，總收率為67.5%。合成路線見Scheme 3。

Scheme 3

2007 年，凌青云[10]報道的路線與蔣忠良報道的路線一致，只是在雙取代反應過程中用硫酸二乙酯代替溴乙烷，以及環合反應用三氯氧磷代替多聚磷酸。

2011 年，狄慶鋒等[11]報道了鄰苯二酚與溴乙烷發生單取代反應生成鄰乙氧基苯酚，再與苯胺重氮鹽發生偶合反應，生成的3-乙氧基-4-羥基偶氮苯與保險粉發生還原反應生成3-乙氧基-4-羥基苯胺，然后再發生縮合、癸化和環合反應得到最終產物，總收率為43.2%。合成路線見Scheme 4。

Scheme 4

1.3 以鄰乙氧基苯酚為原料的合成路線

大部分文獻報道的以鄰乙氧基苯酚為原料的合成路線和狄慶鋒等報道的一致，只是少了鄰苯二酚單取代反應的步驟，這些文獻的區別在于使用了不同的催化劑或溶劑或反應物。2010 年，Xu 等[12]報道的路線中，鄰乙氧基苯酚與4-氨基苯磺酸鈉重氮鹽發生偶合反應，并在三氯氧磷中進行環合反應，總收率為50.8%。2012 年，郝智慧等[13]報道的路線中，還原反應用雷尼鎳作為催化劑，總收率約為45%。2015 年，楊志廣等[14]報道的路線中，環合反應是超強固體酸SO42-/Fe2O3和硫酸氫鈉在較高溫度下完成的，總收率為65%。2017年，鄒曄等[15]報道的合成路線中，采用水合肼作為還原試劑，BTC 作為環合試劑，總收率為68.6%。

此外，2013 年，祝春雷等[16]報道了以鄰乙氧基苯酚為原料，與濃硝酸發生硝化反應，然后和其他路線一樣，發生還原、縮合、醚化和環合反應。硝化反應式見Scheme 5。

Scheme 5

2 路線評價

從合成原料進行分析，4-硝基鄰苯二酚相對于其他兩種原料更加昂貴，鄰苯二酚雖然價格便宜，但是屬于管制品，《危險化學品目錄（2015版）》中有收錄，因此從經濟安全角度考慮，以鄰乙氧基苯酚為原料的合成路線最合適。從不同文獻的報道來看，都著重于還原反應和環合反應的改進。按還原劑的不同，還原反應分為用鐵粉還原、保險粉還原、水合肼還原和氫氣還原。鐵粉還原雖然選擇性好，產率也高，但是存在三廢的問題，而且國家發改委在《產業結構調整指導目錄（2005 年本）》中明確指出鐵粉還原法為淘汰工藝。保險粉還原較鐵粉更加環保，但是保險粉易燃易爆，爆炸后會釋放有毒氣體，增加了反應的危險性。水合肼還原中的水合肼具有高毒性、潛在致癌性和高腐蝕性，特別是如果揮發物在頂部空間積聚，則會引起爆炸。氫氣還原相對更加綠色環保，雖然催化劑鈀碳或者雷尼鎳也存在重金屬污染，但是催化劑能夠回收。環合反應分為多聚磷酸環合、三氯氧磷環合、二苯醚環合和BTC環合。含磷的環合劑反應溫度低，但是對環境不太友好，二苯醚相對比較環保但是反應溫度太高，而BTC 在反應過程會產生光氣，具有劇毒。祝春雷等[16]報道通過先硝化后氫化還原得到氨基，雖然該方法反應快速，但是混酸不能回收利用，三廢多，環境污染嚴重，而且硝化反應條件難以控制，即使在低濃度的硝酸下，酚羥基也極易被氧化，副產物多，收率較低。

3 結論

癸氧喹酯在抗雞球蟲方面具有較大的優勢，目前以對硝基鄰苯二酚為原料、以鄰苯二酚為原料以及以鄰乙氧基苯酚為原料的癸氧喹酯合成路線均存在一些不足，未來需研究出更加綠色安全的合成工藝。