磺胺嘧啶的合成研究進展

胡美玲，蘇為科

（浙江工業大學 長三角綠色制藥協同創新中心，浙江 杭州 310014）

磺胺嘧啶（sulfadiazine），又名大安凈、磺胺噠嗪，是一種抗全身性感染的中效磺胺類藥物[1-2]，常與甲氧芐啶合用增加療效[3]，市面上流通的磺胺嘧啶類藥品也常以其復方制劑出現[4-5]。磺胺嘧啶作為抗菌藥首先由日照優力凱生物技術有限公司研發、上市，藥品名為復方磺胺嘧啶鋅乳膏，用于治療和預防Ⅱ、Ⅲ度燒傷以及繼發創面感染[6-7]。磺胺嘧啶的化學名為N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺，在結構上類似于對氨基苯甲酸（PABA），可與PABA 競爭性地作用于細菌體內的二氫葉酸合成酶，從而阻止PABA 作為原料合成細菌所需要的四氫葉酸，進而抑制細菌蛋白質的合成而起抗菌作用[8-10]。其對溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、鼠疫桿菌等大多數革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抑制作用，是一種抗菌譜很廣的抑菌劑[11]。

磺胺嘧啶同時是我國禽畜養殖業中廣泛使用的一種抗菌藥物[12]，因其血漿蛋白結合率低和血-腦脊液屏障透過率高，通常用于治療馬、牛的傳染性腦膜炎，還可以用于羊下痢、豬下痢和豬的弓形體病等的治療[13]?；前粪奏げ粌H可用于治療細菌性傳染病，其對白細胞蟲病也具有很高的療效，尤其是對致死率很高的禽類球蟲病，磺胺嘧啶是必不可少的特效藥[14]。其結構式見圖1。

圖1 磺胺嘧啶化學結構式Figure 1 Chemical structure of sulfadiazine

1 磺胺嘧啶的逆合成分析

從磺胺嘧啶的化學結構式出發，以逆合成法分析為依據（圖2），磺胺嘧啶的合成方法主要可以分為三大類：（1）以對氨基苯磺酰鹵和2-氨基嘧啶為原料的合成方法；（2）以對氨基苯磺酰胺和2-鹵嘧啶為原料的合成方法；（3）以磺胺胍和活性三碳化合物為原料的環合反應。

圖2 磺胺嘧啶逆合成分析法圖解Figure 2 Schematic diagram of the retrosynthetic analytical method of sulfadiazine

本文根據逆合成分析結果，對現有的磺胺嘧啶合成路線進行分類討論，以安全性、環保性和經濟性為評價標準，為后續設計出更加合理的工業化生產路線提供參考依據。

2 以對氨基苯磺酰鹵和2-氨基嘧啶為原料的合成方法

季榮等[15]以鹽酸苯胺為起始反應物，將其與乙酸酐在堿性條件下反應得到乙酰苯胺，再將乙酰苯胺與氯磺酸進行氯磺化反應，制得對乙酰氨基苯磺酰氯，然后以吡啶為縛酸劑，將酰氯與2-氨基嘧啶進行反應，最后水解乙?；玫交前粪奏ぁ：铣陕肪€見圖3。

圖3 氯磺酰化法反應路線圖Figure 3 Reaction scheme of chlorosulfonylation method

該路線是工業合成磺胺嘧啶的常用路線，但在對乙酰苯胺進行氯磺化反應時，由于氯磺酸的原子利用率非常低，反應投料時需要使用大量的氯磺酸以確保對乙酰氨基苯磺酰氯的產率。而且苯磺酰氯不穩定，容易水解，在室溫下就可以與空氣中的H2O 和CO2反應，苯磺酰氯水解后使反應液中的游離酸增加，減弱吡啶的縮合效率，阻礙酰胺縮合反應的正常進行，因此該工藝對原料的水分含量及設備的干燥程度要求較高。該路線中使用的溶劑和縛酸劑分別為CCl4和吡啶，這兩種物質的毒性均較大，不適合于工業化大規模使用。該反應縮合步驟時間長、能耗高，同時反應中還生成了H2SO4這類強酸性、強腐蝕性物質，對生產設備的損害很大，后處理成本高。綜上所述，雖然該路線的工藝研究已經成熟，但是不符合現代綠色化學原則，不是磺胺嘧啶理想的工業化合成方法。

湯日元等[16]將對硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物在催化劑（H2O2）、氧化劑（乙酸銅）和乙腈作溶劑條件下反應，制得對硝基苯磺酰胺，對硝基苯磺酰胺在還原劑Fe 粉的作用下對位硝基被還原為氨基，得到對氨基苯磺酰胺。合成路線見圖4。

圖4 對硝基苯二硫醚法反應路線圖Figure 4 Reaction scheme of p-nitrophenyl disulfide method

此合成路線采用廉價的鋯鹽和銅鹽作為催化劑，直接用穩定低毒的二硫醚作磺?；噭瑢Π愤M行直接磺?；?，常壓下即可完成。該法省略了制備磺酰氯這一步驟，可以避免使用氯氣和二氯亞砜等強腐蝕性化學物質。但存在原料昂貴、不易得，且使用毒性較大的乙腈和甲醇作溶劑，工業化生產對環境污染很大。以鐵粉作為還原劑時，其副產物氧化鐵存在于鐵泥中，其中會混有芳伯胺類物質。芳香胺的致癌性強，對環境污染嚴重，很多國家現已禁用。

3 以對氨基苯磺酰胺和2-鹵嘧啶為原料的合成方法

周成合等[17]以乙腈為溶劑、碳酸鉀為縛酸劑，將對氨基苯磺酰胺和2-氯嘧啶直接反應合成磺胺嘧啶類化合物。合成路線見圖5。

圖5 對氨基苯磺酰胺法反應路線圖Figure 5 Reaction scheme of p-aminobenzenesulfonamide method

該路線不需要對對位氨基進行保護就可以得到很高的產率，但2-氯嘧啶價格昂貴，乙腈毒性大，不適合工業大批量生產。

4 以磺胺胍和活性三碳化合物為原料的環合反應

帥放文等[18]利用雙氰胺、氯化銨和碳酸銨等一系列有機物和無機物先制備磺胺胍，再以甲醇為溶劑、甲醇鈉為縮合劑，使磺胺胍和丙二醛反應得到磺胺嘧啶。合成路線見圖6。

圖6 丙二醛法反應路線圖Figure 6 Reaction scheme of malondialdehyde method

該路線可一步合成磺胺胍，生成的磺胺胍不需要經過提純就可以直接與丙二醛反應。該合成方法不僅簡化了操作步驟，且縮合反應中的甲醇可以回收再利用，磺胺嘧啶的提純操作也更加簡便，可大幅節約成本。但是該方法合成磺胺胍時需要高溫環境，整個反應需要在無水條件下進行，對人員操作水平和設備的要求較高，而且原料丙二醛毒性大，價格昂貴。

（1）丙炔醇法：以乙炔銅為催化劑，使乙炔與甲醛在加壓條件下發生乙炔化反應，制得丙炔醇。丙炔醇在加壓條件下經催化氧化得丙炔醛，同時與二乙胺加成得二乙胺基丙烯醛，然后以甲醇鈉為縮合劑將二乙胺基丙烯醛與磺胺胍縮合，最后經酸析得到磺胺嘧啶。合成路線見圖7。

圖7 丙炔醇法反應路線圖Figure 7 Reaction scheme of propargyl alcohol method

胺基丙烯醛類化合物是制備嘧啶環的常用原料，Abel[19]、Freyne[20]和Jones[21]等均以不同的烷胺基丙烯醛類似物為原料，高收率制備了嘧啶及嘧啶衍生物。在丙炔醇法合成路線中，多種原料價格昂貴且不易得到，反應步驟多，同時涉及兩步加壓反應，安全性較差，設備投資多。無論從經濟性還是安全性考慮都不適合直接用于工業化生產。

(2)乙烯基乙醚法：乙炔和乙醇蒸氣經KOHCaO 催化加成生成乙烯基乙醚，PCl3與二甲基甲酰胺（DMF）反應生成Vilsmeier 鹽，乙烯基乙醚與Vilsmeier 鹽直接反應制得活性三碳化合物。該活性三碳化合物性質活潑，可以與磺胺胍在甲醇鈉存在下經環合、酸析兩步反應得到磺胺嘧啶成品。合成路線見圖8。

圖8 乙烯基乙醚法反應路線圖Figure 8 Reaction scheme of vinyl ether method

此合成方法的主要缺點是PCl3會產生大量的含磷有機廢液，后處理復雜且成本高，環境污染嚴重，若處理不當會引發二次環境污染。乙炔高溫反應合成乙烯基乙醚安全性差，且工業化生產難以達到反應所需溫度。

劉永超等[22]以3-烷氧基丙烯醛為活性三碳化合物，直接與磺胺胍反應制得磺胺嘧啶，合成路線見圖9。

圖9 3-烷氧基丙烯醛法反應路線圖Figure 9 3-alkoxy acrolein method reaction scheme

常用于與磺胺胍反應合成磺胺嘧啶的活性三碳化合物有以上4 種，其共同點在于三碳化合物兩端碳原子直接連有N、O 等雜原子，增加連接碳原子的親電性。但是可用于合成嘧啶環及其衍生物的三碳化合物種類多種多樣，如Pabiot 等[23]以丙二酸二乙酯為三碳活性化合物與胍經3 步反應以76%的收率制得嘧啶環。該反應合成路線中需要以POBr3為鹵化劑，POBr3帶來的環境問題與PCl3相同，兩者均會產生大量的含磷廢水，環境污染大，后處理困難且成本高。后續步驟中還需鈀催化加氫，工業化難度大。但是該方法為以活性三碳化合物和胍類物質為原料合成嘧啶環及嘧啶衍生物提供了依據，在該方法的基礎上，很多化學工作者如Zhao[24]、Cheng[25]、Gueremy[26]和Sachdeva[27]等均以丙二酸二乙酯類似物為原料與胍類化合物反應合成了各種嘧啶衍生物，合成路線見圖10。

圖10 丙二酸二乙酯法反應路線圖Figure 10 Reaction scheme of diethyl malonate method

5 總結

本文綜述了磺胺嘧啶現有的合成方法，其中以磺胺胍與活性三碳化合物為原料的合成方法居多。磺胺嘧啶工業化生產中常用的合成方法為氯磺酸-磺酰化法和乙烯基乙醚法，兩種生產方法的工藝雖已成熟，但仍然存在較多問題?；酋Ｂ确ㄓ捎诼然撬岬脑永寐屎艿停铣蛇^程中需使用過量的氯磺酸進行氯磺?；?，環境污染大，效率低，設備損耗嚴重。若使用Cl2和SOCl2這類物質合成對乙酰氨基苯磺酰氯[28]，會產生含硫含磷等高腐蝕性、高污染性的有毒有害物質，環境污染問題同樣無法避免，因此磺酰氯法合成磺胺嘧啶已逐漸被市場淘汰。目前磺胺嘧啶合成主要采用乙烯基乙醚法，該方法主要存在三氯化磷產生的含磷廢液帶來的環境污染問題，有機含磷廢液的處理難度大、成本高。而PCl3等鹵化試劑已經有了更加綠色經濟的替代產品——雙（三氯甲基）碳酸酯，俗稱三光氣，該化合物的副產物為CO2和HCl 等，易通過堿液吸收處理，比三氯化磷更加綠色安全。以安全性、經濟性和綠色的標準評判乙烯基乙醚法，其仍然不是理想的工業化合成方法，但與磺酰氯法相比，其工業化可行性更高。隨著新興合成方法和合成工具的不斷涌現，相信在不久的將來，可以開辟出一條收率高、純度好、條件溫和、綠色安全的工業生產路線。