噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅在穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者中的應(yīng)用效果及安全性

趙守焱，尚建欣，褚春紅

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種嚴(yán)重威脅人們健康的慢性病［1-2］。吸入性糖皮質(zhì)激素與支氣管擴(kuò)張劑是慢性阻塞性肺疾病全球倡議推薦的一線治療方案［3］，但其有誘發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)，且停用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加COPD急性加重次數(shù)。支氣管擴(kuò)張劑在COPD穩(wěn)定期患者的維持治療中發(fā)揮著不可替代的作用［4］。噻托溴銨屬于膽堿能受體抑制劑，其在擴(kuò)張支氣管和抑制乙酰膽堿生成方面具有明顯效果。馬來(lái)酸茚達(dá)特羅為新型長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，也是目前COPD穩(wěn)定期患者維持治療的常用藥物。既往研究證實(shí)，長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑和長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制能形成互補(bǔ)，進(jìn)而發(fā)揮雙重支氣管舒張效果［5-6］。目前，噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅治療穩(wěn)定期COPD患者臨床療效的研究報(bào)道較少。鑒于此，本研究以炎癥因子、細(xì)胞免疫功能為切入點(diǎn)，探討了噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅在穩(wěn)定期COPD患者中的應(yīng)用效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性選取2018年7月至2019年12月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第962醫(yī)院收治的穩(wěn)定期COPD患者120例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［7］中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病情處于穩(wěn)定期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他類(lèi)型呼吸系統(tǒng)疾病者；（2）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（3）中途退出本研究者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C組，每組40例。其中A組中途退出3例，B組中途退出2例，C組中途退出1例。三組患者性別、年齡、病程及呼吸困難分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第962醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2021-001），所有患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者給予祛痰、平喘、抗感染等常規(guī)治療，同時(shí)根據(jù)患者需要給予硫酸沙丁胺醇（上海信誼金朱藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2.5 ml∶2.5 mg）霧化吸入，0.1～0.2 mg/次，1～2次/d。在此基礎(chǔ)上，A組患者給予噻托溴銨粉吸入劑（德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，規(guī)格：18 μg）吸入治療，18 μg/吸，1吸/d，連續(xù)治療24周。B組患者給予馬來(lái)酸茚達(dá)特羅吸入粉霧劑（瑞士Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格：150 μg）吸入治療，150 μg/吸，1吸/d，連續(xù)治療24周。C組患者給予噻托溴銨粉吸入劑聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅吸入粉霧劑吸入治療，治療方法同A、B組，連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 （1）炎癥因子：治療前及治療24周末，采集患者空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min（離心半徑10 cm）離心10 min，留取血清，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清白介素6（interleukin- 6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，其中IL-6、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，CRP采用免疫比濁法檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司。（2）細(xì)胞免疫功能指標(biāo)：治療前及治療24周末，采集患者空腹靜脈血4 ml，抗凝后采用流式細(xì)胞儀分析CD3+T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)，并計(jì)算T淋巴細(xì)胞比值。（3）肺功能指標(biāo)：治療前及治療24周末，采用日本美能AS-507肺功能儀檢測(cè)患者用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）及呼氣峰流速（peak expiratory velocity，PEF），并計(jì)算PEF占預(yù)計(jì)值的百分比（percentage of PEF to the expected value，PEFpred%）及FEV1/FVC。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、口干、咽炎、心悸等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清炎癥因子水平 治療前，三組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療24周末，三組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中C組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data among the three groups

表2 三組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum inflammatory factor levels among the three groups before and after treatment

表2 三組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum inflammatory factor levels among the three groups before and after treatment

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α，CRP=C反應(yīng)蛋白；a表示與A組比較，P＜0.05；b表示與B組比較，P＜0.05

組別 例數(shù) IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L） CRP（mg/L）治療前 治療24周末 治療前 治療24周末 治療前 治療24周末A組 37 6.62±1.15 4.26±0.80 20.24±4.45 13.41±2.20 7.65±1.24 4.42±0.75 B組 38 6.41±1.20 4.52±0.85 21.05±4.36 14.15±2.15 7.24±1.35 4.68±0.80 C組 39 6.78±1.15 3.62±0.71ab 21.74±4.52 10.24±1.52ab 8.02±1.54 3.36±0.64ab F值 0.972 13.324 1.082 42.637 3.054 35.176 P值 0.381 ＜0.001 0.342 ＜0.001 0.051 ＜0.001

表3 三組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets among the three groups before and after treatment

表3 三組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets among the three groups before and after treatment

注：a表示與A組比較，P＜0.05；b表示與B組比較，P＜0.05

+ T淋巴細(xì)胞比值治療前 治療24周末 治療前 治療24周末 治療前 治療24周末 治療前 治療24周末A組 37 52.36±5.20 58.72±4.54 33.45±5.12 37.20±4.65 33.21±5.23 28.45±4.12 1.01±0.34 1.31±0.23 B組 38 53.12±4.65 57.24±5.15 34.12±5.25 36.41±5.32 32.73±5.36 27.15±4.33 1.04±0.24 1.34±0.25 C組 39 52.75±5.12 65.15±4.36ab 32.30±5.36 40.15±5.41ab 33.65±4.62 25.72±4.25ab 0.96±0.28 1.59±0.32ab F值 0.217 30.947 1.187 5.662 0.316 3.951 0.754 12.430 P值 0.805 ＜0.001 0.309 0.005 0.730 0.022 0.473 ＜0.001組別 例數(shù) CD3+ T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+ T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+/CD8+ T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD8

2.3 肺功能指標(biāo) 治療前，三組患者FVC、FEV1、PEFpred%及FEV1/FVC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療24周末，三組患者FVC、FEV1、PEFpred%及FEV1/FVC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中C組患者FVC、FEV1大于A、B組，PEFpred%、FEV1/FVC高于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 三組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of pulmonary function indexes among the three groups before and after treatment

表4 三組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of pulmonary function indexes among the three groups before and after treatment

注：FVC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼氣容積，PEFpred%=呼氣峰流速占預(yù)計(jì)值的百分比；a表示與A組比較，P＜0.05；b表示與B組比較，P＜0.05

組別 例數(shù) FVC（L） FEV1（L） PEFpred%（%） FEV1/FVC（%）治療前 治療24周末 治療前 治療24周末 治療前 治療24周末 治療前 治療24周末A組 37 2.21±0.47 2.97±0.67 1.23±0.10 1.94±0.38 60.12±7.55 65.99±9.04 49.50±5.08 53.18±5.99 B組 38 2.27±0.60 3.07±0.69 1.27±0.17 2.18±0.34 62.90±8.43 67.65±9.75 49.41±5.64 53.69±6.16 C組 39 2.26±0.61 3.63±0.83ab 1.23±0.10 2.62±0.40ab 60.56±8.37 72.44±7.16ab 49.61±5.36 56.94±8.57ab F值 0.132 7.848 1.667 33.010 1.278 5.668 0.092 3.223 P值 0.876 0.001 0.193 ＜0.001 0.284 0.005 0.912 0.044

2.4 不良反應(yīng) A組患者發(fā)生頭痛1例，咽炎1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.4%（2/37）；B組患者發(fā)生口干1例，心悸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.3%（2/38）；C組患者發(fā)生口干1例，心悸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%（2/39）。三組患者不良反應(yīng)均輕微，無(wú)需治療。三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.006，P=0.957）。

3 討論

相關(guān)調(diào)查顯示，我國(guó)COPD患病人數(shù)高達(dá)1億，其中40歲以上人群患病率為13.7%［8］。且我國(guó)較歐美國(guó)家COPD患者癥狀更為嚴(yán)重，防護(hù)意識(shí)更薄弱，就診時(shí)絕大多數(shù)患者肺功能已減退30%～50%［9］。支氣管舒張劑是治療COPD的基石，但不同患者對(duì)支氣管舒張劑的反應(yīng)存在差異，而不同作用機(jī)制及反應(yīng)時(shí)間的支氣管舒張劑聯(lián)合應(yīng)用能更好地控制COPD患者的臨床癥狀［10］。研究表明，長(zhǎng)期使用長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑容易激活M3受體，產(chǎn)生β2-腎上腺素受體減敏作用，而聯(lián)合長(zhǎng)效膽堿能受體抑制劑能夠阻斷M受體激活通路，抑制β2-腎上腺素受體脫敏［11］。此外，長(zhǎng)效膽堿能受體抑制劑還可以通過(guò)拮抗氣道平滑肌M2受體而緩解其對(duì)β2-受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷釋放的抑制作用，進(jìn)而達(dá)到“1+1＞2”的支氣管舒張效應(yīng)［12］。

噻托溴銨是長(zhǎng)效膽堿能受體抑制劑的代表藥物，其可以選擇性地結(jié)合M3受體，抑制M3受體所致的氣道平滑肌松馳。馬來(lái)酸茚達(dá)特羅是長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的代表藥物，具有擴(kuò)張血管、松馳氣道平滑肌、促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)等多重作用，與其他同類(lèi)藥物相比，其在氣道黏膜清除方面作用更為突出，且可緩解呼吸肌的疲勞程度，是目前最常用的COPD緩解期維持治療藥物。既往研究表明，噻托溴銨粉吸入劑的絕對(duì)生物利用度為19.5%，而馬來(lái)酸茚達(dá)特羅則高達(dá)42%～45%，且可呈劑量依賴(lài)性地持續(xù)（24 h）擴(kuò)張血管［13-14］。噻托溴銨、馬來(lái)酸茚達(dá)特羅的作用路徑、活化機(jī)制不同，可形成互補(bǔ)，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，能夠在較低劑量的基礎(chǔ)上達(dá)成最大化擴(kuò)張支氣管的效果［15-17］。MALTAIS等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)納入2 425例COPD患者的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，噻托溴銨+馬來(lái)酸茚達(dá)羅吸入劑在改善COPD患者肺功能方面明顯優(yōu)于噻托溴銨。DONOHUE等［19］研究報(bào)道，與馬來(lái)酸茚達(dá)特羅相比，噻托溴銨+馬來(lái)酸茚達(dá)特羅可有效提高患者的FEV1及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，治療24周末，C組患者FVC、FEV1大于A、B組，PEFpred%、FEV1/FVC高于A、B組，且三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)羅吸入劑能有效改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

COPD是一種慢性炎癥浸潤(rùn)性疾病，各種中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等均能促進(jìn)氣道炎癥進(jìn)展［20］。β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑具有促進(jìn)黏液細(xì)胞分泌、抑制炎癥遞質(zhì)釋放等多重生物學(xué)效應(yīng)［21］。膽堿能受體抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活性、抑制乙酰膽堿活性等多條途徑發(fā)揮抗炎效果［22］。噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅為一種膽堿能受體抑制劑、β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑組合的“雙長(zhǎng)效氣管擴(kuò)張劑”，可分別作用于大、小氣道，且藥物顆粒可迅速送達(dá)并富集于肺部，進(jìn)而達(dá)到“雙箭并舉”的效果［23］。相關(guān)研究表明，噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅能有效拮抗COPD患者的炎癥反應(yīng)，改善患者肺功能［24］。本研究結(jié)果顯示，治療24周末，C組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及CD8+T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于A、B組，T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、T淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、T淋巴細(xì)胞比值高于A、B組，提示噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅可有效抑制穩(wěn)定期COPD患者的炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅能有效抑制COPD患者炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而促進(jìn)患者肺功能恢復(fù)，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。但本研究?jī)H分析了噻托溴銨聯(lián)合馬來(lái)酸茚達(dá)特羅影響炎癥因子、細(xì)胞免疫功能的表象，其內(nèi)在機(jī)制尚不明確，仍需后續(xù)擴(kuò)大樣本量、開(kāi)展多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：趙守焱進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫(xiě)、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；尚建欣、褚春紅進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋。

本文無(wú)利益沖突。