心率變異性參數對接受胰島素治療的2型糖尿病患者發生夜間無癥狀低血糖的預測價值

蔣榮莉，殷安康，徐禮科

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是臨床常見疾病，以血糖升高、胰島素抵抗為主要癥狀［1］。近年來因人們飲食結構及習慣的改變，T2DM發病率一直處于上升趨勢［2］。低血糖是T2DM患者接受降糖治療過程中常見的并發癥，尤其是無癥狀低血糖［3］。使用胰島素治療的T2DM患者嚴重低血糖發生率約為21%［4］。研究顯示，隨著T2DM患者胰島功能不斷衰退，糖尿病病程延長，患者發生低血糖的風險也不斷增加［5］。低血糖與T2DM患者心血管事件的發生息息相關，特別是夜間無癥狀低血糖，有研究認為低血糖可能導致患者心臟自主神經功能障礙，從而引發心肌梗死等心血管事件［6］。目前研究發現，心率變異性（heart rate variability，HRV）在低血糖時明顯降低［7］。動態血糖監測系統（continuous glucose monitoring system，CGMS）可連續監測組織間液中葡萄糖，故可監測到無癥狀低血糖，其已廣泛用于接受胰島素治療的低血糖風險較高的患者［8］。因此，本研究擬基于CGMS，探究HRV參數對接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的預測價值，以期為臨床預測該類患者發生夜間無癥狀低血糖提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年3月至2021年11月于揚州大學附屬醫院接受胰島素治療的T2DM患者207例。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［9］中T2DM的診斷標準；（2）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＜8.0%。排除標準：（1）伴有先天性心臟病、持續性心房顫動、家族性常QT綜合征、房室傳導阻滯患者；（2）使用影響QT間期及HRV的藥物、抗心律失常藥物患者；（3）伴有血鉀異常患者；（4）常規心電圖V2或V3導聯T波低平患者；（5）伴有糖尿病視網膜病變、腎病及周圍神經病變患者。剔除標準：夜間有癥狀低血糖患者。本研究經揚州大學附屬醫院倫理委員會批準同意。

1.2 動態血糖監測（continuous glucose monitoring，CGM） 采用MiniMed ipro2微型CGMS（美國美敦力公司）監測患者皮下組織間液的葡萄糖濃度，將血糖監測探頭植入腹部皮下組織，啟動ipro2，連續監測72 h以上，72 h后將ipro2數據傳入軟件中，自動生成T2DM患者動態血糖分析報告。從分析報告中選取低血糖（血糖≤3.9 mmol/L）時間超過20 min的數據及正常血糖（血糖為5.0～10.0 mmol/L）數據［10］，并記錄低血糖的持續時間。無癥狀低血糖為血糖≤3.9 mmol/L且未出現低血糖癥狀。剔除夜間有癥狀低血糖患者19例，根據夜間無癥狀低血糖發生情況將剩余患者分為夜間無癥狀低血糖組（51例）和夜間血糖正常組（137例）。

1.3 基線資料及生化指標收集 收集患者年齡、性別、BMI、高血壓史、藥物治療史（包括單純口服降糖藥史、單純胰島素治療史、口服降糖藥+胰島素治療史）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、HbA1c、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇。

1.4 HRV參數及心率 采用24 h動態心電圖（南京恒騰電子科技有限公司生產）檢測HRV參數及心率，其中HRV參數包括短時程頻域指標和時域指標。頻域指標包括低頻功率（low frequency power，LF）（0.04～0.15 Hz）和高頻功率（high frequency power，HF）（0.15～0.40 Hz）。在短時程分析時，不同狀態下LF、HF各不相同，故對LF、HF進行標準化處理，即低頻功率歸一化值（low frequency power normalize units，LFnu）和高頻功率歸一化值（high frequency power normalize units，HFnu），并計算LF/HF。時域指標包括正常R-R間期的標準差（standard deviation of normal R-R intervals，SDNN）、SDNN中每5 min R-R間期平均值的標準差（standard deviation of 5-min average of normal R-R intervals，SDANN）、相鄰R-R間期之差的均方根（root mean square of the difference of successive R-R intervals，RMSSD）、相鄰R-R間期差值＞50 ms的個數占總R-R間期個數的百分比（percentage of successive R-R intervals differing from more than 50 ms，PNN50）。

1.5 胰島素治療 采用胰島素泵持續皮下泵入短效胰島素，4次/d，胰島素用量控制在30～60 U/d。血糖穩定（FBG為5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖為7.0～10.0 mmol/L）后出院。

1.6 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探討接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的影響因素。采用ROC曲線評價HRV參數對接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的預測價值，AUC比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CGM結果 發生夜間無癥狀低血糖患者的最低血糖值為2.3 mmol/L，持續時間為（74.2±32.7）min。

2.2 兩組患者基線資料及生化指標比較 兩組患者年齡、性別、BMI、有高血壓史者占比、藥物治療史、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。夜間無癥狀低血糖組患者FBG、HbA1c低于夜間血糖正常組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料及生化指標比較Table 1 Comparison of baseline data and biochemical indicators between the two groups of patients

2.3 兩組患者HRV參數及心率比較 兩組患者LFnu、SDNN、心率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。夜間無癥狀低血糖組患者HFnu、SDANN、RMSSD、PNN50低于夜間血糖正常組，LF/HF高于夜間血糖正常組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者HRV參數及心率比較（±s）Table 2 Comparison of HRV parameters and heart rate between the two groups of patients

表2 兩組患者HRV參數及心率比較（±s）Table 2 Comparison of HRV parameters and heart rate between the two groups of patients

注：LFnu=低頻功率歸一化值，HFnu=高頻功率歸一化值，LF/HF=低頻功率/高頻功率，SDNN=正常R-R間期的標準差，SDANN=SDNN中每5 min R-R間期平均值的標準差，RMSSD=相鄰R-R間期之差的均方根，PNN50=相鄰R-R間期差值＞50 ms的個數占總R-R間期個數的百分比

LFnu（Hz） 51.4±15.8 54.7±16.1 1.243 0.216 HFnu（Hz） 37.0±9.8 49.15±10.6 7.125 ＜0.001 LF/HF 2.28±0.61 1.61±0.42 8.535 ＜0.001 SDNN（ms） 76.2±12.2 80.5±14.7 1.866 0.064 SDANN（ms） 46.1±8.6 63.7±15.0 7.952 ＜0.001 RMSSD（ms） 19.5±5.9 28.7±9.2 6.609 ＜0.001 PNN50（ms） 4.91±1.19 7.75±2.43 7.988 ＜0.001心率（次/min） 66.9±10.1 70.2±12.6 1.673 0.096項目 夜間無癥狀低血糖組（n=51）夜間血糖正常組（n=137） t值 P值

2.4 接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖影響因素的多因素Logistic回歸分析 以接受胰島素治療的T2DM患者是否發生夜間無癥狀低血糖為因變量（賦值：否=0，是=1），以表1～2中有統計學差異的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50是接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of nocturnal asymptomatic hypoglycemia in T2DM patients treated with insulin

2.5 HRV參數對接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50預測接受胰島素治療T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的AUC分別為0.768〔95%CI（0.680，0.856）〕、0.776〔95%CI（0.693，0.859）〕、0.769〔95%CI（0.693，0.845）〕、0.767〔95%CI（0.698，0.836）〕、0.770〔95%CI（0.695，0.844）〕，最佳截斷值分別為38.38 Hz、1.91、52.31 ms、22.23 ms、6.14 ms，靈敏度分別為81.80%、74.50%、74.50%、70.80%、73.70%；特異度分別為66.70%、72.30%、72.50%、72.50%、74.50%。HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50聯合預測接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的AUC為0.936〔95%CI（0.892，0.980）〕，靈敏度為70.60%，特異度為98.50%。HRV參數聯合預測接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的AUC分別大于HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50單獨預測接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的AUC，差異有統計學意義（Z值分別為3.324、3.341、3.688、4.035、3.737，P值均＜0.05），見圖1。

圖1 HRV參數預測接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的ROC曲線Figure 1 ROC curve of HRV parameters for predicting nocturnal asymptomatic hypoglycemia in T2DM patients treated with insulin

3 討論

T2DM是臨床常見的內分泌代謝性疾病，其發病率為6.5%～8.5%［10］。據報道，T2DM發病率升高是遺傳因素和環境因素相互作用的結果［11］。嚴格控制血糖可延緩或預防T2DM并發癥的發生，但T2DM患者在接受胰島素治療時，發生低血糖的風險卻在增加［12］。低血糖是T2DM患者胰島素治療中的主要并發癥，其可增加心血管事件、認知障礙發生風險，嚴重威脅患者生命安全［13］。本研究通過CGM發現，T2DM患者夜間無癥狀低血糖發生率為27.1%（51/188），與牛奔等［14］報道結果相似。血糖監測是糖尿病管理中的重要一環，CGM可觀察T2DM患者血糖波動過程，可減少血糖波動對測定結果的影響，且能及時發現夜間無癥狀低血糖的發生［15］。了解T2DM患者夜間無癥狀低血糖特點，分析其危險因素，及時調整患者治療措施是防止夜間無癥狀低血糖發生的重要方式。SILVER等［16］認為，易發生夜間無癥狀低血糖的T2DM患者血糖波動較大，而HbA1c是反映血糖控制狀況的重要指標，其水平降低表示低血糖發生風險增高。本研究結果顯示，夜間無癥狀低血糖組患者HbA1c低于夜間血糖正常組，提示應加強對此類T2DM患者的夜間血糖監測。

有研究認為，T2DM患者發生自主神經病變與夜間低血糖密切相關，而心臟自主神經病變為T2DM患者自主神經病變中最嚴重的類型［14］。臨床上采用不同方式診斷心臟自主神經病變。HRV是一種非侵入性、可定量檢測的指標，也是研究心臟自主神經活動隨時間變化的指標［17］。有研究結果顯示，HRV被用于評估自主神經功能障礙，而自主神經功能障礙與無癥狀低血糖發生、心肌梗死后死亡率增加也有密切關系［18］。此外，低血糖期間自主神經調節的改變可能導致不良心臟事件［19］。心臟自主神經包括迷走神經和交感神經，二者共同調節心臟生理功能，健康人在靜息狀態下，迷走神經占主導地位，而HRV降低表示交感神經張力增高或迷走神經張力降低［20］。HRV參數中的HF可提示迷走神經活性，LF可反映交感、副交感神經活性，SDNN受交感神經和副交感神經的調節，RMSDD、PNN50也可提示迷走神經的活性［21］。尤巧英等［7］研究顯示，T2DM患者在無癥狀低血糖時段，HRV參數發生了明顯的異常變化，表現為HFnu、RMSDD、PNN50明顯低于正常血糖時段，LF/HF明顯高于正常血糖時段。本研究結果顯示，夜間無癥狀低血糖組患者HFnu、SDANN、RMSSD、PNN50低于夜間血糖正常組，LF/HF高于夜間血糖正常組，提示發生夜間無癥狀低血糖的T2DM患者存在HRV變化，患者可能存在自主神經功能障礙。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50是接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的影響因素。ROC曲線分析結果顯示，HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50聯合預測接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的AUC分別大于HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50單獨預測接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的AUC，提示HRV參數對接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖具有一定預測價值，尤其是各參數聯合的預測價值更高。因此，在患者治療過程中應著重關注HFnu、SDANN、RMSSD、PNN50變化情況，以預防其發生夜間無癥狀低血糖。

綜上所述，HRV參數中的HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50對接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖具有一定預測價值，而其聯合的預測價值更高，其有望成為接受胰島素治療的T2DM患者發生夜間無癥狀低血糖的新型診斷標志物。但T2DM患者日間、夜間HRV參數存在差異，且日間HRV參數對T2DM患者發生無癥狀低血糖是否有預測價值尚不清楚，此外，本研究納入的患者中不能完全排除低血糖自主神經功能障礙者，這對本研究結果的影響尚不清楚。

作者貢獻：蔣榮莉、徐禮科進行文章的構思與設計、論文修訂，對文章整體負責、監督管理；殷安康進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校；蔣榮莉進行資料收集，撰寫論文；徐禮科進行資料整理、統計學處理。

本文無利益沖突。