血小板功能檢測或基因檢測指導的雙聯抗血小板藥物降階治療對行經皮冠狀動脈介入治療的急性冠脈綜合征患者預后影響的Meta分析

趙志剛，雷夢杰，王勝楠，李雅超，楊彥立，安蕾，王敬堯，周海立，孫雪，李彩榕，薛增明

目前，阿司匹林和P2Y12抑制劑組成的雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是行經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者預防血栓形成的標準治療方案［1-2］，但抗血小板治療存在個體差異，部分患者治療過程中持續出現高血小板反應性（high platelet reactivity，HPR），血小板黏附、聚集功能增強，進而增加血栓形成風險［3-4］。普拉格雷和替格瑞洛作為新型P2Y12抑制劑，具有更高效和可預測的藥效作用，且不受CYP2C19基因影響，故患者應用普拉格雷和替格瑞洛過程中HPR不多見［5-7］，但患者血栓形成風險降低的同時，也可能增加出血發生風險。因此，臨床上為了平衡患者的缺血與出血風險，需進行抗血小板藥物的降階治療。目前，抗血小板藥物降階治療包括強效P2Y12抑制劑降至效力較低的氯吡格雷、減少強效P2Y12

抑制劑劑量、縮短DAPT時程、停用阿司匹林后單用P2Y12抑制劑［8］。氯吡格雷是最常用的P2Y12抑制劑［9］，使用氯吡格雷過程中患者呈現的HPR是多種機制相互作用導致的，其中CYP2C19酶遺傳多態性具有重要作用。研究表明，攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的患者，體內活性代謝物生成減少，HPR發生率和血栓形成風險增加［10-13］。近年來采用血小板功能檢測或基因檢測指導的個體化抗血小板方案的研究報道不斷增加，但各研究間的結論不一致。基于此，本研究旨在通過Meta分析探討血小板功能檢測或基因檢測指導的雙聯抗血小板藥物降階治療對行PCI的ACS患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）和隊列研究；（2）研究對象：PCI后接受雙聯抗血小板藥物治療的ACS患者；（3）干預措施：降階治療組患者采用血小板功能檢測或基因檢測指導的雙聯抗血小板藥物降階治療，標準治療組患者接受標準雙聯抗血小板藥物治療，兩組其他治療措施一致；（4）結局指標：主要終點事件是PCI后12個月主要不良心腦血管事件；主要安全終點事件是PCI后12個月出血及顯著臨床出血事件〔指出血學術研究聯合會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血分型［14］為3～5型的出血或GUSTO出血分級［15］為中、重度的出血〕；次要終點事件是PCI后12個月全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、支架內血栓形成、再次血運重建。

1.1.2 排除標準 （1）重復文獻；（2）研究對象合并嚴重影響血小板及凝血功能的其他疾病，如嚴重血液系統疾病、免疫系統疾病等；（3）研究對象隨訪時間≤6個月的文獻；（4）無法提取結局指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

1.2.1 檢索數據庫及檢索時間 檢索數據庫包括Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science，檢索時間為建庫到2021年12月。此外，為了減少發表偏倚，本研究還檢索了歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology）、歐洲經皮心血管介入學會（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions）、美國心臟協會（American Heart Association）、美國心臟病學會（American College of Cardiology）、美國經導管心血管治療學大會（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）和心血管血管造影及介入學會（Society of Cardiovascular Angiography and Interventions）的摘要和報告。

1.2.2 檢索詞及檢索策略 本研究嚴格按照Cochrane系統評價和薈萃分析報告指南進行檢索，檢索詞是經過多次預檢索確定的，采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫進行細微調整。基本檢索策略為：（“PCI” OR“percutaneous coronary intervention” OR “drug eluting stent”OR “Biolimus Eluting Stent” OR “Everolimus Eluting Stent”OR “Paclitaxel Eluting Stent” OR “Sirolimus-Eluting Stent”OR “Zotarolimus Eluting Stent”） AND （“platelet function”OR “platelet reactivity” OR “PFT” OR “light-transmittance aggregometry” OR “LTA” OR “vasodilator-stimulated phosphoprotein” OR “VASP” OR “Verify Now” OR“thrombelastograghy” OR “thrombelastogram” OR “TEG”OR “platelet function analyzer-200” OR “P-selectin” OR“the multiplate electrode aggregometry” OR “MEA” OR“pharmacogenomic” OR “personalized”OR“genotyping”OR“CYP2C19”） AND （“de-escalation”OR“switch”）。

1.3 文獻篩選及資料提取 文獻去重后由兩名研究員獨立篩選文獻、提取資料，研究者依次閱讀標題、摘要及全文后篩選文獻，如遇分歧則與第3名研究員商議后達成一致觀點；由該兩名研究員獨立進行數據提取，內容包括第一作者、發表時間、研究類型、樣本量、干預措施及結局指標，如數據不一致則由第3名研究員進行核對。

1.4 文獻方法學質量評價 采用Cochrane協作網RCT偏倚風險評價工具（Cochrane collaboration's tool for assessing risk of bias in randomized trial，RoB1）［16］對納入的RCT進行方法學質量評價，采用非隨機干預研究偏倚風險評價工具（risk of bias in non-randomised studies-of interventions，ROBINS-1）［17］對納入的隊列研究進行方法學質量評價。

1.5 統計學方法 應用Stata 15.0軟件進行Meta分析。分類變量采用RR及其95%CI進行描述。采用Cochran'sQ檢驗進行異質性分析，其中I2＜25%表示低異質性、25%～50%表示中等異質性、＞50%表示高異質性［16］；若各研究間存在低/中等異質性（I2≤50%且P≥0.1），則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在高異質性（I2＞50%和/或P＜0.1），首先分析異質性來源，并對導致異質性的可能原因進行亞組分析，若各研究間僅有統計學異質性則采用隨機效應模型進行Meta分析，若異質性過大且無法判斷來源則采用描述性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索相關文獻438篇，其中Web of Science 164篇、PubMed 102篇、Cochrane Library 90篇、Embase 82篇；導入EndNote剔除重復文獻后獲得文獻218篇，閱讀文獻的標題、摘要及全文后，最終獲得文獻6篇［18-23］，包括6 711例患者，其中RCT 3篇［18-20］，均有一定偏倚風險；隊列研究3篇［21-23］，均有中等偏倚風險。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1，納入文獻的方法學質量評價結果見表2～3。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening flow

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

表2 納入RCT的方法學質量評價結果Table 2 Methodological quality evaluation results of included RCT

表3 納入隊列研究的方法學質量評價結果Table 3 Methodological quality evaluation results of included cohort study

2.2 Meta分析結果

2.2.1 主要不良心腦血管事件 6項研究［18-23］報道了主要不良心腦血管事件發生率，各研究間存在高異質性（I2=67.7%，P=0.008），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者PCI后12個月主要不良心腦血管事件發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.72，95%CI（0.51，1.02），P=0.066〕。根據研究類型進行亞組分析，隨機效應模型結果顯示，兩組患者PCI后12個月主要不良心腦血管事件發生率比較，差異無統計學意〔RCT：RR=0.66，95%CI（0.42，1.02），P=0.064；隊列研究：RR=0.84，95%CI（0.42，1.67），P=0.616）〕，見圖2。

圖2 兩組患者PCI后12個月主要不良心腦血管事件發生率比較的森林圖Figure 2 Forest map of comparison of the incidence of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events at 12 months after PCI between the two groups

2.2.2 主要安全終點事件

2.2.2.1 出血 3項研究［18-20］報道了出血發生率，各研究間存在高異質性（I2=59.3%，P=0.086），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者PCI后12個月出血發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.74，95%CI（0.51，1.07），P=0.110〕，見圖3。

圖3 兩組患者PCI后12個月出血發生率比較的森林圖Figure 3 Forest map of comparison of the incidence of hemorrhage at 12 months after PCI between the two groups

2.2.2.2 顯著臨床出血事件 6項研究［18-23］報道了顯著臨床出血事件發生率，各研究間存在中等異質性（I2=45.2%，P=0.104），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，降階治療組患者PCI后12個月顯著臨床出血事件發生率低于標準治療組，差異有統計學意義〔RR=0.75，95%CI（0.64，0.89），P=0.001〕，見圖4。根據研究類型進行亞組分析，隨機效應模型結果顯示，RCT中降階治療組患者PCI后12個月顯著臨床出血事件發生率低于標準治療組，差異有統計學意義〔RR=0.67，95%CI（0.46，0.98），P=0.037〕；隊列研究中兩組患者PCI后12個月顯著臨床出血事件發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.04，95%CI（0.54，2.00），P=0.916〕，見圖5。

圖4 兩組患者PCI后12個月顯著臨床出血事件發生率比較的森林圖Figure 4 Forest map of comparison of the incidence of significant clinical bleeding events at 12 months after PCI between the two groups

圖5 兩組患者PCI后12個月顯著臨床出血事件發生率比較亞組分析的森林圖Figure 5 Forest map of subgroup analysis of comparison of the incidence of significant clinical bleeding events at 12 months after PCI between the two groups

2.2.3 次要終點事件

2.2.3.1 全因死亡 3項研究［18，20，23］報道了全因死亡率，各研究間存在低異質性（I2=0，P=0.495），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者PCI后12個月全因死亡率比較，差異無統計學意義〔RR=1.08，95%CI（0.67，1.75），P=0.741〕，見圖6a。

圖6 兩組患者PCI后12個月次要終點事件發生率比較的森林圖Figure 6 Forest map of comparison of the incidence of secondary endpoint events at 12 months after PCI between the two groups

2.2.3.2 心源性死亡 3項研究［18，20-21］報道了心源性死亡率，各研究間存在低異質性（I2=0，P=0.580），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者PCI后12個月心源性死亡率比較，差異無統計學意義〔RR=0.72，95%CI（0.38，1.37），P=0.319〕，見圖6b。

2.2.3.3 心肌梗死 4項研究［18，20-21，23］報道了心肌梗死發生率，各研究間存在低異質性（I2=0，P=0.719），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者PCI后12個月心肌梗死發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.82，95%CI（0.57，1.16），P=0.263〕，見圖6c。

2.2.3.4 卒中 3項研究［18，20，23］報道了卒中發生率，各研究間存在低異質性（I2=0，P=0.812），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者PCI后12個月卒中發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.61，95%CI（0.30，1.24），P=0.173〕，見圖6d。

2.2.3.5 支架內血栓形成 3項研究［18，20，23］報道了支架內血栓形成發生率，各研究間存在低異質性（I2=0，P=0.991），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者PCI后12個月支架內血栓形成發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.69，95%CI（0.21，2.23），P=0.533〕，見圖6e。

2.2.3.6 再次血運重建 3項研究［18，20-21］報道了再次血運重建發生率，各研究間存在低異質性（I2=11.8%，P=0.322），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者PCI后12個月血運重建發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.14，95%CI（0.78，1.66），P=0.497〕，見圖6f。

3 討論

3.1 本Meta分析結果及局限性 本Meta分析結果表明，與標準雙聯抗血小板藥物治療相比，血小板功能檢測或基因檢測指導的雙聯抗血小板藥物降階治療可有效降低ACS患者PCI后顯著臨床出血事件發生率，但不增加缺血事件發生率。以研究類型（RCT、隊列研究）進行亞組分析，結果顯示，RCT中降階治療組患者PCI后12個月顯著臨床出血事件發生率低于標準治療組，但隊列研究中兩組患者PCI后12個月顯著臨床出血事件發生率比較無統計學差異，究其結果不一致的原因可能為：隊列研究自身具有局限性，其存在一定回憶偏倚；隊列研究未實施隨機分配，可能存在混雜因素；此外，判定標準不一致，隊列研究中顯著臨床出血事件的判定依據為GUSTO出血分級，而RCT的判定依據為BARC出血分型。

本Meta分析尚存在一定局限性：首先，納入的研究數量少，可能導致結果存在一定偏倚。其次，有研究表明，與白種人相比，東亞人在抗血小板治療效果方面存在明顯差異［24］，但本Meta分析并未納入東亞人群的研究，故其結論推廣存在一定局限。再者，部分結局指標存在高異質性。

3.2 血小板功能檢測或基因檢測指導的抗血小板藥物治療的研究現狀 早期RCT（如GRAVITAS研究［25］和TRIGGER-PCI研究［26］）提示，血小板功能檢測或基因檢測指導的抗血小板藥物調整并未使患者獲益，但該研究對象為低風險人群，且強效P2Y12抑制劑應用較少，可能導致陰性結果［27］。之后，POPular Genetics研究結果顯示，基因檢測指導的P2Y12抑制劑治療可降低患者PCI后小出血事件發生率，且不增加缺血事件［18］。由于各研究間結論不一致，GALLI等［28］對相關研究進行Meta分析，結果顯示，基于血小板功能檢測或基因檢測優化抗血小板治療可有效改善冠心病患者PCI后復合療效，且具有良好的安全性，主要為輕微出血減少；但該研究既包括降階治療也包括升階治療，而本研究的側重點為降階治療。

3.3 ACS患者進行雙聯抗血小板藥物降階治療的必要性 目前，阿司匹林聯合P2Y12抑制劑的DAPT是接受PCI的ACS患者預防缺血事件的基石，被國內外指南所推薦［2，29］。研究表明，強效P2Y12抑制劑（普拉格雷和替格瑞洛）不受CYP2C19基因多態性的影響，且呈現出的個體差異和血小板抑制發生率較低［30］；但其降低ACS患者缺血事件的同時，常以增加出血事件為代價。WALLENTIN等［7］研究發現，與服用氯吡格雷患者相比，服用替格瑞洛的ACS患者致命性顱內出血發生風險增高10倍（0.1%比0.01%，P=0.02）。因此，替格瑞洛用藥期間如何降低出血風險及如何合理選擇抗血小板藥物是臨床關注的問題，因而降階治療應運而生。研究表明，在行PCI的患者中，P2Y12抑制劑依從性差與主要不良心血管事件發生風險升高相關，而校正潛在混雜因素后該相關性仍存在［31-32］。此外，ACS發病后1個月患者出血風險大于缺血風險［33］。因此，于適當時機進行降階治療可能在不增加缺血事件的前提下降低出血事件。目前，從強效P2Y12抑制劑轉換為氯吡格雷降階方案的有效性及安全性已得到多項研究支持，如TROPICAL-ACS試驗［20］、TOPIC試驗［34］及HOSTREDUCE-POLYTECH-ACS研究［35］。

3.4 血小板功能檢測和基因檢測在抗血小板治療中的應用在雙聯抗血小板藥物降階治療過程中血小板功能檢測和基因檢測能夠直觀地反映血小板功能狀態，其中血小板功能檢測可顯示血小板反應性，其常用的檢測方法包括四種：光學透射比濁（light transmittance aggregometry，LTA）法、血管擴張刺激磷酸蛋白（vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP）法、Verify Now檢測法、血栓彈力圖（thromboelastography，TEG），其中低于低界值說明患者出血風險較高，降階治療獲益更大；高于高界值說明患者缺血風險較高，升階治療獲益更大。CYP2C19基因檢測結果則是從氯吡格雷在體內代謝過程受阻的角度解釋了HPR的原因。CYP2C19功能喪失基因型包括CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*4和CYP2C19*8，其中前兩種基因型攜帶者最常見，后兩種基因型攜帶者缺血事件發生風險更高［11］。與上述四種基因型相反，CYP2C19*17是CYP2C19活性增強的基因型。根據CYP2C19基因型可將氯吡格雷代謝情況分為超快速代謝（ultrarapid metabolizer，UM）、快速代謝（rapid metabolizer，RM）、正常代謝（normal metabolizer，NM）、中間代謝（intermediate metabolizer，IM）、慢代謝（poor metabolizer，PM）型［36］。既往研究表明，基于氯吡格雷代謝情況選擇P2Y12抑制劑可降低患者缺血事件發生率，并保證患者安全［21］。目前，以基因檢測指導的雙聯抗血小板藥物降階治療方案以強效P2Y12抑制劑降階為氯吡格雷最常見。有研究者根據CYP2C19基因型將ACS患者分為功能缺失組和非功能缺失組，其中功能缺失組持續給予強效P2Y12抑制劑，非功能缺失組起始予以強效P2Y12抑制劑后改為氯吡格雷或持續服用氯吡格雷，結果顯示，兩組患者心源性死亡率和出血事件導致的死亡率比較，差異無統計學意義［21］。TRITON-TIMI研究［37］發現，與氯吡格雷相比，普拉格雷僅可有效降低CYP2C19功能缺失患者主要不良心腦血管事件發生率。對于CYP2C19非功能缺失患者，以強效P2Y12抑制劑為起始，然后降階為氯吡格雷維持治療是安全的，且降階后不會降低患者的臨床凈獲益［22，38］。但相關研究指出，CYP2C19基因多態性對中國人群PCI后臨床結局無明顯影響，即對于CYP2C19功能缺失患者，強效P2Y12抑制劑并非臨床最佳選擇，其可以選擇增加氯吡格雷劑量［39］，故CYP2C19基因檢測指導的抗血小板治療效果有待進一步研究證實。

血小板功能檢測及基因檢測指導的抗血小板治療可能導致P2Y12抑制劑升階或降階治療，對于ACS患者更多的是導致降階治療，其目的是在不影響療效的情況下減少出血，且在沒有禁忌證的情況下使用強效P2Y12抑制劑（普拉格雷或替格瑞洛）［3］；而對于慢性冠狀動脈綜合征患者，更多的是導致升階治療，其目的是減少血栓并發癥。

綜上所述，在接受PCI的ACS患者中，通過血小板功能檢測或基因檢測指導雙聯抗血小板藥物降階治療可降低患者顯著臨床出血事件發生風險，同時不增加缺血事件。但有研究指出，ACS發病后1個月內患者缺血風險大于出血風險，發病1個月后患者出血風險大于缺血風險［8］，且缺血與出血風險的很多影響因素存在重合［40］。因此，臨床上調整抗血小板藥物時不應單純以血小板功能檢測或基因檢測結果為依據，還應考慮“治療時間窗”及其他影響因素。

作者貢獻：趙志剛、薛增明進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；趙志剛、李雅超、薛增明進行研究的實施與可行性分析；雷夢杰、王勝楠、楊彥立、安蕾、孫雪進行數據收集、整理、分析；雷夢杰、王敬堯、周海立、李彩榕進行結果分析與解釋；趙志剛負責撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。

DOI：10.1001/jama.2009.1232.