兩種5-單取代丙二酸亞異丙酯衍生物的合成

韓小見

（長治學(xué)院 化學(xué)系，山西 長治 046011）

丙二酸亞異丙酯是一種重要的有機合成中間體。由于其5-位活性亞甲基具有較強的酸性（pKa = 4.75），可以發(fā)生用鹵代、酰基化、烷基化、Knoevenagel 縮合和Michael 等反應(yīng)，因此，對其衍生物的合成研究及應(yīng)用日益廣泛。在其5-位進(jìn)行烴基取代往往得到5,5-雙取代產(chǎn)物，因此一般多采用間接法合成5-位單取代丙二酸亞異丙酯。目前常采用醛酮與丙二酸亞異丙酯進(jìn)行Knoevenagel 縮合再還原的方法，還原劑通常為催化氫化、氫化鋁鋰、硼氫化鈉和碲氫化鈉[1-4]。此外，也有相關(guān)報道將Knoevenagel 縮合產(chǎn)物和Grignard 試劑反應(yīng)水解得到5-位單取代產(chǎn)物［3-4]。傳統(tǒng)的Knoevenagel 縮合是在有機溶劑或以無機物為載體微波輻射下進(jìn)行。固相合成法具有節(jié)約溶劑、減少能耗、綠色無污染和操作簡單等特點，而目前尚未發(fā)現(xiàn)以固相法合成方法進(jìn)行丙二酸亞異丙酯衍生物的相關(guān)報道[5-7]。

文章以固相合成法分別將2，3，4-三甲氧基苯甲醛和鄰硝基苯甲醛與丙二酸亞異丙酯進(jìn)行Knoevenagel 縮合再還原的方法合成兩種全新的5-單取代丙二酸亞異丙酯a 和b，為研究丙二酸亞異丙酯衍生物的合成提供一定的參考。

1 實驗部分

1.1 試劑：

丙二酸（天津市大茂化學(xué)試劑廠），乙酸酐（天津市化學(xué)試劑廠一廠），95%乙醇（天津奧普升化工有限公司），丙酮（天津天華聯(lián)化工貿(mào)易有限公司），3,4,5-三甲氧基苯甲醛（國藥集團化學(xué)試劑有限公司），鄰硝基苯甲醛（上海旭碩生物科技有限公司），NaBH4（天津市凱通化學(xué)試劑有限公司），冰乙酸（天津奧普升化工有限公司），乙酸乙酯（天津市凱通化學(xué)試劑有限公司）以上藥品都是分析純。

1.2 主要儀器：

SZCL-2 數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司），NICOLET 380 FT-IR紅外光譜儀（天津市拓普儀器有限公司），F(xiàn)A2004N 電子天平（上海菁海儀器有限公司），WRX-4 顯微熔點儀（上海易測有限公司），Z-3BC（Ⅱ）真空干燥箱（昆山市超聲儀器有限公司），BRUKER AscendTM400 核磁共振儀。

1.3 實驗原理

以丙二酸和丙酮在乙酸酐和濃硫酸作用下生成丙二酸亞異丙酯，再和芳醛發(fā)生Knoevenagel縮合生成芳亞甲基丙二酸亞異丙酯，然后用硼氫化鈉還原得產(chǎn)物。

1.4 實驗步驟

1.4.1 丙二酸亞異丙酯（1）的合成

取26 g (0.25 mol)丙二酸，在冰浴冷卻下加入30.0 mL 乙酸酐，在攪拌下慢慢滴加1.5 mL 濃硫酸，繼續(xù)加入20.5 mL 丙酮，約5 min 后固體完全溶解，色變淡黃，將錐形瓶移至冰箱深度冷卻24 h；反應(yīng)液抽濾后用冰水洗滌3 ～4 次，直至潔白（無黃色）為止[8]。將所得產(chǎn)物干燥，稱重18 g，產(chǎn)率50%；熔點為97-99 ℃（文獻(xiàn)[4]熔點為95-97 ℃）。

1.4.2 芳亞甲基丙二酸亞異丙酯（2）的合成

在研缽中加入0.72 g (5 mmol，1eq) 丙二酸亞異丙酯、0.98 g（2a）和0.756 g（2b）（5 mmol,1eq） 芳香醛在室溫下混合均勻，研磨20 min 使成粉末狀，干燥放置48h；用95%乙醇重結(jié)晶干燥后得黃色晶體[9]，稱重，質(zhì)量分別為（2a）1.45 g 和（2b）1.27g，產(chǎn)率（2a）90%（2b）93%。測熔點為：（2a）190-194 ℃，（2b）167.1-168.5 ℃。

1.4.3 5-單取代丙二酸亞異丙酯（3）的合成

取0.98 g（2a） 和0.756 g（2b）(10 mmol)芳亞甲基丙二酸亞異丙酯（2）溶于25 mL 無水乙醇中，在冰浴冷卻下加入0.38 g(10 mmol)NaBH4，開始進(jìn)行放熱反應(yīng)，約15 min 放熱反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液室溫攪拌1 h 后減壓蒸除溶劑，剩余物中依次加入20 mL水，20 mL乙醚，1 mL乙酸，收集乙醚層，用稀碳酸氫鈉洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得到白色固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色晶體[10]，稱重（3a ）1.62 g和（3b）1.12 g，3a 和3b 的產(chǎn)率分別為50%，40%。測熔點為：（3a）130-132 ℃，（3b）142-144 ℃。

2 實驗結(jié)果

2.1 產(chǎn)物紅外光譜

2.1.1 產(chǎn)物（1）的紅外光譜

測定產(chǎn)物（1）的紅外光譜，見圖1。

圖1 丙二酸亞異丙酯IR 譜圖

2998.4 cm-1和2925.4 cm-1為C-H 伸縮振動吸收峰；1793.6 cm-1和1774.7 cm-1是酯羰基對稱伸縮振動吸收峰。所列IR 譜圖與文獻(xiàn)[1-2]基本一致。

2.1.2 產(chǎn)物（2）的紅外光譜

測定產(chǎn)物（2a,2b） 的紅外光譜， 見圖2a,2b。

圖2a 產(chǎn)物2a 的IR 圖

1405.5 cm-1、1453.5 cm-1、1502.4 cm-1、1558.8 cm-1為苯環(huán)特征吸收峰；1712.3 cm-1和1744.7 cm-1為酯羰基的對稱伸縮振動吸收峰；1607.7 cm-1為碳碳雙鍵伸縮振動吸收峰；2836.6 cm-1和2941.2 cm-1為C-H 的伸縮振動吸收峰；3111.2 cm-1為=C-H 的伸縮振動吸收峰；2998.4 cm-1為甲氧基C-H 伸縮振動吸收峰。

2.1.3 產(chǎn)物（3）的紅外光譜

測定產(chǎn)物（3a，3b）的紅外光譜，見圖3a，3b。

圖3a 產(chǎn)物3a 的IR 圖

1461 cm-1、1502 cm-1和159 1cm-1為苯環(huán)特征吸收峰；1737 cm-1和1793 cm-1為酯羰基的對稱伸縮振動吸收峰；2876 cm-1和2957 cm-1為C-H伸縮振動吸收峰；3005 cm-1為Ar-H 伸縮振動吸收峰。

圖3b 產(chǎn)物3b 的IR 圖

1445 cm-1和1525 cm-1為苯環(huán)特征吸收峰；1736 cm-1和1784 cm-1為酯羰基的對稱伸縮振動吸收峰；1614 cm-1為NO 雙鍵伸縮振動吸收峰；2860 cm-1和2933 cm-1為C-H 的伸縮振動吸收峰；3014 cm-1為Ar-H 伸縮振動吸收峰；1356 cm-1為C-H 特征吸收峰。

2.2 產(chǎn)物核磁譜

2.2.1 產(chǎn)物（2a,2b）的核磁譜

2a1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33(dt, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 14.0, 6.5 Hz,2H), 4.20 - 3.68 (m, 9H), 1.81 (dt, J = 13.9, 6.6 Hz,6H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.83, 160.26,158.08, 158.08, 152.54, 152.54, 143.67, 126.60,112.48, 104.36, 77.48, 77.16, 76.84, 61.12, 56.24,27.49, 27.45.

2b1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s,1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 1.82(s, 6H)；13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.85,161.30, 159.00, 156.12, 134.17, 131.04, 130.42,130.30, 124.66, 117.73, 105.33, 27.78, 27.52.

2.2.2 產(chǎn)物（3a,3b）的核磁譜

3a1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 -6.28 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.98 - 3.49 (m, 9H), 3.27(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 74.9 Hz, 6H)；13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 166.19, 166.19, 152.94,152.94, 136.44, 134.51,106.92, 105.36, 105.36,60.35, 56.18, 56.18, 47.73, 31.94, 28.37, 26.59.

3b1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.39(m, 1H), 4.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.10 (m,2H), 1.81 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 16.0 Hz,3H)；13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165.80, 165.80,150.04, 133.85, 133.43, 132.83, 128.21, 124.85,105.53, 46.86, 28.53, 28.10, 27.68.

3 結(jié)論

固相合成法具有節(jié)約溶劑、綠色無污染和操作簡單等特點。文章以丙酮和丙二酸為原料在乙酸酐和濃硫酸作用下合成丙二酸亞異丙酯，再用固相合成法和芳醛經(jīng)Knoevenagel 縮合合成芳亞甲基丙二酸亞異丙酯，然后用硼氫化鈉還原得到兩種5-單取代丙二酸亞異丙酯a 和b。本方法具有條件溫和、操作簡單和產(chǎn)率較高的特點，為丙二酸亞異丙酯衍生物的合成提供了一種經(jīng)濟、綠色、高效的合成方法。