中藥熏洗聯合西藥治療膝骨關節炎療效與安全性的系統評價

董邱，查振剛，2，張榮華，陳均源，2，劉日許，張還添，2

（1.暨南大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510630；2.暨南大學附屬第一醫院骨關節與運動醫學中心，廣東廣州 510630；3.暨南大學廣東省中醫藥信息化重點實驗室，廣東廣州 510630；4.暨南大學腫瘤研究所，廣東廣州 510630）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是以關節軟骨丟失、軟骨下骨硬化和骨贅形成為特征的慢性進行性疾病，主要表現為關節疼痛、畸形和功能障礙，嚴重時可致殘，其發病與年齡、性別、創傷、肥胖及遺傳等諸多因素相關[1-2]。我國KOA的發病率約為8.1%；人工關節置換術作為治療KOA的最終手段，手術率年均增長率高達19.96%[3-5]。中藥熏洗可通過湯藥的熱透作用達到治療目的，與西藥配合使用，可阻滯病情進展[6]。目前關于中藥熏洗聯合西藥治療KOA的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）的研究樣本量通常較少，缺乏客觀的結局指標。本文擬系統評價中西醫結合治療KOA的臨床療效和安全性，以期為其臨床應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源計算機檢索萬方數據庫（Wanfang Data）、中國知網數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文期刊數據庫（VIP）、Cochrane Library、Embase、Web of Science、PubMed等數據庫，語種限定為中英文文獻。中文檢索主題詞包括“骨關節炎，膝”“膝痹病”“中藥熏洗”“隨機對照試驗”，英文檢索以“osteoarthritis，knee”“fumigation”“RCT”為主題詞，并參閱檢索得到的相關研究及納入文獻的參考文獻，避免漏檢。檢索時間為各數據庫建庫至2021年2月。為確保納入最新的研究結果，同時查詢了中國臨床試驗注冊系統和http://clinicaltrials.gov/中未發表的研究和計劃書。本系統評價遵循最新發布的《系統評價和Meta分析優先報告條目：PRISMA聲明》[7]，并已在PROSPERO平臺完成注冊（ID：CRD42021239017）。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 ①國內外公開發表的關于中藥熏洗聯合西藥治療KOA的隨機對照試驗；②根據其臨床表現和影像學檢查確診為KOA的患者，不限年齡、性別、種族及病程；③將采用單純西藥治療的患者定義為對照組（單純西醫治療），在此基礎上聯用中藥熏洗者為試驗組（中西醫結合治療）；④主要結局指標為總有效率。療效分為臨床控制、顯效、有效及無效；依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中的相關標準；⑤次要結局指標包括視覺模擬量表（VAS）評分、WOMAC骨關節炎指數評分、Lysholm評分、美國特種外科醫院膝關節評分（HSS）等KOA相關評分；⑥安全性指標：不良反應發生例數；⑦語種限定為中英文。

1.2.2 文獻排除標準 ①骨折后遺癥等導致的繼發性關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎等所致的其他非化膿性關節炎患者；②對照組或試驗組接受手術治療，研究類型未明確說明；③無法從文中提取有效結局指標；④無法獲取全文的文獻，重復發表的研究以及綜述、個案報道、動物實驗、會議報道等。

1.3 文獻篩選與資料提取采用EndNote X9管理文獻，并使用Excel制作數據提取表提取數據。由兩名研究員嚴格按照納入與排除標準，通過閱讀文題、摘要及全文等獨立篩選文獻并完成資料提取與錄入。篩選過程中出現分歧則由第三方專家參與討論解決。提取內容包括文獻的第一作者、發表時間、樣本量、患者基線情況、干預措施、結局指標等。同時，通過郵件等方式向原始文獻的作者索取文獻中模糊的信息。

1.4 文獻方法學質量評價兩名研究員根據Cochrane指南5.1.0版獨立評估納入研究的方法學質量，并進行交叉核對，由第三方專家解決分歧。評估內容包括7個方面：隨機序列、分配隱藏、受試者和研究者的盲法、評估者的盲法、結局數據的完整性、有無選擇性報告以及其他偏倚。每項研究判斷標準分為“低風險”“不清楚”“高風險”3個等級，當文獻中出現3個或以上的“高風險”時，被認為方法學質量差。

1.5 統計方法采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權均數差（WMD），計算95%可信區間（CI）。檢驗水平α=0.05。對納入研究進行異質性檢驗，若I2≤50%，P＞0.1，表明研究結果間異質性不具有統計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如無法找尋到數據異質性來源時，則行描述性分析。采用漏斗圖分析潛在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究基本特征初檢共獲得文獻2 156篇；按照納入與排除標準篩選后，最終納入文獻12篇[9-20]，均為中文文獻。文獻檢索及篩選流程見圖1。納入研究的對照組采用不同的西藥治療，試驗組在對照組相應的西藥治療基礎上聯合運用中藥熏洗。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的質量評價共納入12項RCT，僅3項研究[9-11]采用了隨機數字表法，其余未說明具體隨機方案；2項研究[11-12]明確說明了盲法實施方案，其中的1項研究[12]對研究者和參與者實行雙盲，另1項研究[11]對評估者實行單盲，4項研究[13-16]未提及盲法的具體實施方法，剩余研究[9-10，17-20]未實行盲法；所有研究均未提及分配方案隱藏方法以及病例失訪情況；所有研究均報道了主要結局指標，7項研究報道了不同的次要結局指標，4項研究報道了安全性問題；所有研究均未討論其他偏倚來源。納入的研究缺乏隨訪，僅1項研究[11]進行了為期半年的隨訪。納入文獻的風險偏倚評價結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 納入的12篇文獻均報道了總有效率。異質性檢驗提示各研究之間無異質性（P=0.87，I2=0%），選擇固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示：中藥熏洗聯合西藥治療KOA療效優于單純西藥治療[RR=1.13，95%CI（1.08，1.19），P＜0.000 01]，且差異具有統計學意義。結果見圖4。

圖1 中藥熏洗聯合西藥治療膝骨關節炎（KOA）文獻的檢索及篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrievaland screening for RCTs of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.2 疼痛視覺模擬量表（VAS）評分 8篇文獻報道了次要結局指標，其中6篇比較了治療前后疼痛VAS評分，2篇比較了治療前后Lysholm評分，各有1篇比較了治療前后HSS評分及Lequense指數，因其余指標報道文獻數量較少，故只對VAS評分進行Meta分析。

對6篇報道疼痛VAS評分的文獻首先行基線一致性檢驗，結果顯示兩組疼痛VAS評分在基線期無異質性（P=0.86，I2=0%），故選擇固定效應模型合并效應量。兩組基線期的VAS評分比較，差異無統計學意義[WMD=0.22，95%CI（-0.02，0.47），P=0.07]，可以進行后續分析。結果如圖5所示。對此6項研究治療后VAS評分進行異質性檢驗（P＜0.000 01，I2=90%），提示各研究結果之間存在較強的異質性，選擇隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果如圖6所示：中藥熏洗聯合西藥治療KOA在緩解患者疼痛[WMD=-0.91，95%CI（-1.54，-0.29），P=0.004]方面具有一定優勢，組間差異具有統計學意義。

表1 納入的中藥熏洗聯合西藥治療膝骨關節炎（KOA）研究的基本特征Table 1 Generaldata of the included trials of integrated Chinese and western medicine for KOA（±s）

T：試驗組；C：對照組。*：試驗組干預措施為對照組治療措施聯合運用中藥熏洗

納入研究劉林[9]王濤[10]黃小敬[11]雷雯[12]何丹丹[13]晏姣[14]郭瑾[15]陳浩[16]呂剛[17]吳俊杰[18]張有明[19]李軍[20]例數（T/C）/例40/40 30/30 27/27 51/51 40/40 77/70 53/53 40/40 40/40 34/26 41/41 30/30性別（男/女）/例T-8/22 8/19 24/27 16/24 20/57 18/35-16/24 12/22 16/25 12/18 C-9/21 10/17 27/28 12/28 26/44 20/33-15/25 9/17 14/27 11/19平均年齡（T/C）/歲-51.1±6.1/50.2±5.8 55.26±8.48/54.56±9.01 58.96±3.15/58.23±3.20 56.68/54.69 67.4/62.7 51.6/52.7-53.87±6.74/54.09±6.68 65.09±8.11/64.04±8.12 64.17±7.54/64.24±7.67 57.6/57.9對照組干預措施*硫酸氨基葡萄糖膠囊鹽酸氨基葡萄糖膠囊+萘普生玻璃酸鈉關節腔內注射臭氧關節腔內注射鹽酸氨基葡萄糖膠囊+美洛昔康玻璃酸鈉關節腔內注射雙氯芬酸鈉腸溶片+硫酸氨基葡萄糖膠囊臭氧關節腔內注射玻璃酸鈉+硫酸氨基葡萄糖膠囊玻璃酸鈉關節腔內注射玻璃酸鈉關節腔內注射鹽酸氨基葡萄糖膠囊+美洛昔康療程15 d 6周5周1個月20 d 5周4周2周6周5周4周15 d結局指標有效率、VAS評分、安全性有效率、VAS評分、Lequense指數、安全性有效率、VAS評分、Lysholm評分有效率有效率、安全性有效率、VAS評分有效率有效率、VAS評分有效率有效率、VAS評分、Lysholm評分、安全性有效率、HSS評分有效率

圖2 中藥熏洗聯合西藥治療膝骨關節炎（KOA）的各項納入文獻的偏倚風險評估結果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of each included trialof Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.3 不良反應發生率 共有4篇文獻報道了不良事件發生情況，各項研究之間存在中度異質性（P=0.12，I2=59%），采用隨機效應模型合并效應量，分析結果如圖7所示：中藥熏洗聯合西藥治療KOA與單純西藥治療比較，未增加不良反應的發生率[RR=0.34，95%CI（0.02-4.71），P=0.42]，組間差異無統計學意義。其中2項研究采用關節腔注射玻璃酸鈉聯合中藥熏洗作為干預措施，均未見明顯不良反應及毒副作用[9，18]。另外2項研究在服用非甾體類抗炎藥后出現輕微的胃腸道反應，予以胃黏膜保護劑后，可繼續治療[10，13]。

圖3 納入的中藥熏洗聯合西藥治療膝骨關節炎（KOA）研究的總體偏倚風險評估結果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of the overallincluded trials of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.4 發表偏倚 選用總有效率進行發表偏倚分析，結果如圖8所示。漏斗圖大致對稱，存在發表偏倚的可能性較小，提示本次研究的結論較準確可靠。

圖4 兩種療法治療膝骨關節炎（KOA）總有效率的森林圖Figure 4 Forest plot of the totalefficiency of the two therapies for KOA

圖5 兩種療法治療膝骨關節炎（KOA）前的基線期疼痛視覺模擬量表（VAS）評分的森林圖Figure 5 Forest plot of the baseline pain VAS scores in KOA patients treated by the two therapies

圖6 兩種療法治療膝骨關節炎（KOA）后的疼痛視覺模擬量表（VAS）評分的森林圖Figure 6 Forest plot of the post-treatment pain VAS scores in KOA patients treated by the two therapies

圖8 中藥熏洗聯合西藥治療KOA的發表偏倚漏斗圖Figure 8 Funnelplot of the publication bias of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for the treatment of KOA

3 討論

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是由多因素引起的復雜的病理改變，可累及多個關節及其關節結構，在發病初期首先表現為關節組織代謝異常，繼而出現解剖及生理異常，最終導致疾病的發生[21]。目前，OA發病率隨著人口老齡化和肥胖癥的增加而逐年升高，全球有超過2.5億患者，其中膝骨關節炎（KOA）占比85%[22-23]。盡管非甾體類消炎藥（NSAIDs）治療KOA對緩解癥狀、提高生活質量有一定作用，但是否能延緩疾病進展目前尚存爭論，且NSAIDs的應用可能引起胃腸道反應，有增加跌倒、腦卒中及心血管意外的風險[24]。

中醫認為KOA是筋骨共病、痿痹共存的一種疾病，屬于筋骨痿痹范疇，統稱為“膝痹”[25]。膝痹的病因病機主要為肝腎兩虛、風寒濕邪外侵，證屬本虛標實、本痿標痹[26]。中醫治療KOA以滋補肝腎、祛除風濕、溫筋散寒、活血化瘀為原則，采用分期辨證論治的治療思路，發展出基礎療法、非藥物療法、藥物療法[13，25]等具體療法。中藥外治法作為具有中醫特色的治療手段，目前已有較大發展，主要有熏洗法、敷貼法、熱熨法、中藥離子導入法、中藥關節腔內注射等。中藥熏洗臨床操作簡單，應用廣泛，兼具理療和藥療的雙重功效，可溫通關節，舒活經絡[6，16]。

本研究發現，中藥熏洗聯合西藥治療KOA的療效優于單純西藥治療，在緩解KOA患者癥狀（視覺模擬量表評分）方面具有一定的優勢。王濤等[10]研究發現，中藥熏洗在治療KOA在緩解癥狀和改善功能方面與萘普生緩釋膠囊療效相當，且對炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）的抑制效果優于對照組。吳鵬等[27]通過動物實驗研究發現，中藥外治能抑制滑膜炎癥，可減輕KOA大鼠因溫度及機械刺激引起的疼痛。故在使用西藥的同時加用中藥熏洗，可提高單純應用西藥的療效。

本研究中試驗組和對照組的不良反應發生率無明顯統計學差異，提示中藥熏洗不會增加藥物的不良反應。此外，多項研究表明，中藥熏洗聯合西藥治療KOA療效可靠，在促進臨床癥狀改善的同時，還可以鞏固遠期療效[11-12，20]。

綜上所述，中藥熏洗聯合西藥治療KOA的療效顯著，且不增加藥物不良反應的發生率。但本系統評價存在著以下局限性：①納入文獻的方法學差異性較大，納入的12項RCT中僅3項研究[9-11]明確說明選用隨機數字表法，2項研究[11-12]提及具體的盲法實施過程，且無研究提及分配方案隱藏；②納入的RCT各樣本量及總體樣本量仍偏小，且均未提供樣本量的計算依據；③納入的研究缺乏隨訪，僅1項研究[11]進行了為期半年的隨訪，且結局指標較少，存在發表偏倚的可能。鑒于研究樣本量小，隨訪時間短，且方法學質量差異較大，本研究結論有待更多高質量、多中心、大樣本的臨床試驗加以驗證。