幽門螺桿菌感染與膝骨關(guān)節(jié)炎病人非甾體類藥物使用后上消化道出血的相關(guān)性分析

荊曉娟，龍曉奇，趙磊

骨性關(guān)節(jié)炎是臨床常見(jiàn)的骨關(guān)節(jié)疾病，其發(fā)病率較高，以膝關(guān)節(jié)發(fā)生率最高，稱為膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）［1］。KOA病人多以關(guān)節(jié)疼痛為臨床表現(xiàn)，疼痛可持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重者可影響睡眠質(zhì)量［2］。研究顯示，非甾體抗炎藥（non-steroid anti-inflammatory drug，NSAID）是一類具有消炎、鎮(zhèn)痛作用的非類固醇類結(jié)構(gòu)藥物，帕瑞昔布作為NSAID的一員，其可能通過(guò)影響腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等炎性因子水平，緩解病人疼痛，改善病人臨床癥狀［3］。黃萍［4］發(fā)現(xiàn)NSAID可導(dǎo)致胃病病人出現(xiàn)消化不良、消化道出血等癥狀。此外，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是引起消化道出血的危險(xiǎn)因素，研究者認(rèn)為，根除Hp感染，可一定程度提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療效果［5-6］。但Hp感染與KOA病人NSAID使用后上消化道出血的關(guān)系尚未見(jiàn)到相關(guān)報(bào)道。因此，本研究在病人知情同意原則下，探討Hp感染與KOA病人使用NSAID治療后發(fā)生上消化道出血的相關(guān)性，并觀察根治Hp對(duì)降低KOA病人使用非甾體類藥物引起的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年2月至2019年5月遂寧市中心醫(yī)院診治的223例KOA病人進(jìn)行研究，通過(guò)14C-尿素呼氣試驗(yàn)（14C-UBT）將KOA病人分為Hp陽(yáng)性組（161例）和Hp陰性組（62例）。Hp陽(yáng)性組：年齡范圍為46～69歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）范圍為18.45～26.28 kg/m2；Hp陰性組：年齡范圍為44～68歲，BMI范圍為18.45～26.28 kg/m2。另外，收集兩組病人吸煙史、消化道出血史等一般資料。根據(jù)Hp陽(yáng)性病人是否接受Hp根除治療分為Hp陽(yáng)性治療組（102例）和Hp陽(yáng)性未治療組（59例）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病人均符合KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）所有病人均進(jìn)行NSAID（塞來(lái)昔布膠囊）治療；（3）所有病人臨床檢查資料完整；（4）所有病人自愿參與本項(xiàng)研究，并簽署治療同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、代謝性骨病、結(jié)核病、化膿性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等影響關(guān)節(jié)疾病者；（2）合并心腦血管、肺、肝、腎、惡性腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；（3）有阿莫西林過(guò)敏史者；（4）合并精神病者；（5）哺乳期/妊娠期女性。

本項(xiàng)研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2主要藥品及儀器塞來(lái)昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格0.2 g，批號(hào)J20080059，批次20141206），奧硝唑膠囊（西安萬(wàn)隆制藥股份有限公司，規(guī)格0.25g，批號(hào)H19990391，批次20130527），泮托拉唑鈉腸溶片（遼寧諾維諾制藥股份有限公司，規(guī)格40 mg，批號(hào)H20059067，批次20140518），阿莫西林膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，規(guī)格0.25 g，批號(hào)H44021351，批次20141203），膠體果膠鉍（山西振東安特生物制藥有限公司，規(guī)格100 mg，批號(hào)H20058476，批次20150220）。

全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀（型號(hào)9999）購(gòu)于徐州愛(ài)迪爾國(guó)際貿(mào)易有限公司，全自動(dòng)生化分析儀（貨號(hào)Atellica CH930）購(gòu)于上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，貝克曼全自動(dòng)血凝儀（型號(hào)ACL7000）購(gòu)于南京利艾成貿(mào)易有限公司。

1.3方法

1.3.1Hp檢測(cè) 所有病人于首次診斷及根除治療1個(gè)月后進(jìn)行14C-UBT，判定受試者是否感染Hp，操作如下：受試者于清晨空腹口服1粒C-14尿素膠囊，靜坐20 min后向呼氣瓶吹氣，測(cè)定14C放射性活度，當(dāng)14C-UBT>200 dpm/mmol二氧化碳時(shí)，判定受試者為Hp陽(yáng)性，14C-UBT≤200 dpm/mmol二氧化碳時(shí)，判定受試者為Hp陰性。

1.3.2NSAID使用 所有病人均使用塞來(lái)昔布膠囊進(jìn)行抗炎治療，塞來(lái)昔布膠囊0.2克/次，1次/天，由主診醫(yī)生依據(jù)病人實(shí)際情況及個(gè)人用藥習(xí)慣使用塞來(lái)昔布膠囊至病人疼痛緩解，使用3 d至3周。

1.3.3Hp根除治療 NSAID用藥后，對(duì)部分Hp陽(yáng)性病人行四聯(lián)用藥方案治療Hp感染［8］：克拉霉素分散片，500毫克/次，2次/天，泮托拉唑鈉腸溶片40毫克/次，2次/天，阿莫西林膠囊0.1克/次，2次/天，膠體果膠鉍200毫克/次，2次/天，療程2周。根據(jù)Hp陽(yáng)性病人是否行Hp根除治療分為Hp陽(yáng)性未治療組、Hp陽(yáng)性治療組。治療1個(gè)月復(fù)查14C-UBT，檢查為陰性認(rèn)為治療有效。

1.3.4觀察指標(biāo) 觀察治療1月后14C-UBT檢查結(jié)果和上消化道出血（出現(xiàn)嘔血、黑便、糞便隱血陽(yáng)性病人行胃鏡檢查確診，無(wú)癥狀者為未出現(xiàn)上消化道出血）、貧血情況，檢測(cè)血紅蛋白含量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐水平及凝血酶原時(shí)間。利用全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀檢測(cè)血紅蛋白含量；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)受試者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐水平；使用全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0分析所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s形式描述，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組比較行單因素方差分析+SNK法；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，數(shù)據(jù)比較行χ2檢驗(yàn)；以logistic回歸分析探索上消化道出血的影響因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床資料比較兩組性別比例、年齡、BMI等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。與Hp陰性組相比，Hp陽(yáng)性組有吸煙史、消化道史的KOA病人比例明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 幽門螺桿菌（Hp）陰性組、Hp陽(yáng)性組膝骨關(guān)節(jié)炎病人臨床資料比較

2.2Hp根治效果比較與Hp陽(yáng)性未治療組相比，Hp陽(yáng)性治療組［96.08%（98/102）比0（0/59）］Hp陰性者比例明顯升高（P<0.05），Hp陽(yáng)性者比例明顯降低［3.92%（4/102）比100.00（59/59）］（χ2=144.87，P<0.001）。

2.3上消化道出血事件比較經(jīng)NSAID治療后，Hp陰性組未出現(xiàn)上消化道出血者。Hp陽(yáng)性治療組出現(xiàn)2例上消化道出血者，明顯少于Hp陽(yáng)性未治療組（P<0.05）。三組病人在黑便、嘔血、糞便隱血陽(yáng)性等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各組膝骨關(guān)節(jié)炎病人消化道出血事件比較/例（%）

2.4各組病人貧血、血紅蛋白含量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、凝血酶原時(shí)間比較三組病人在貧血發(fā)生率、血紅蛋白方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血漿凝血酶原時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與Hp陽(yáng)性未治療組相比，Hp陽(yáng)性治療組貧血發(fā)生率明顯降低（P<0.05），血紅蛋白明顯升高（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 各組膝骨關(guān)節(jié)炎病人貧血、血紅蛋白含量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、凝血酶原時(shí)間比較

2.5logistic回歸分析上消化道出血的影響因素以上消化道出血為因變量（出血為1、不出血為0），對(duì)上述單因素分析中P<0.05的自變量［以吸煙史（是為1、否為0）、消化道出血史（是為1、否為0）、Hp感染（是為1，否為0）、貧血（是為1，否為0）、血紅蛋白（g/L）實(shí)測(cè)值］進(jìn)行多因素logistic回歸分析，采用向前法篩選變量，共篩查出3個(gè)變量用于回歸模型的擬合。結(jié)果顯示，吸煙史、消化道出血史、Hp感染均為上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 影響上消化道出血的logistic回歸分析

3 討論

隨著中國(guó)老齡化加劇，KOA發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，以膝關(guān)節(jié)酸痛、僵硬、腫脹為主要臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可影響病人正常生活，使病人活動(dòng)受限［9-10］。臨床多采用NSAID藥物緩解KOA病人臨床癥狀，但NSAID可引起消化道出血，因此，尋找治療KOA后導(dǎo)致上消化道出血的相關(guān)因素，并進(jìn)行控制有關(guān)因素，對(duì)改善KOA病人生存質(zhì)量具有重要意義。

NSAID是一類不含甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，具有抗凝血、止痛、抗炎等作用，其可通過(guò)引起消化道黏膜損害，從而導(dǎo)致消化道出血［11-12］。另外，塞來(lái)昔布是臨床常用于治療KOA的抗炎鎮(zhèn)痛藥［13-14］。國(guó)外研究資料顯示，Shin［15］通過(guò)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎病人在使用塞來(lái)昔布后可引起胃腸道出血，且塞來(lái)昔布在未同時(shí)使用胃保護(hù)預(yù)防的亞組病人中胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)并未降低。Hp是一種寄生于胃黏膜表面的革蘭陰性菌，可引起炎癥反應(yīng)，引發(fā)慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化系統(tǒng)疾病［16-17］。國(guó)內(nèi)外研究資料顯示，Hp可破壞胃黏膜-碳酸氫鹽屏障，使胃酸分泌增加，Hp感染是影響消化性潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Hp在消化性潰瘍及慢性胃炎中發(fā)揮促進(jìn)作用［18］。另有學(xué)者認(rèn)為，Hp感染容易誘發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生胃潰瘍出血，其原因是Hp可與胃上皮細(xì)胞受體發(fā)生特異性結(jié)合，使胃黏膜損傷加重，另外定植于胃黏膜表面的Hp發(fā)生酪氨酸磷酸化及骨架重組，進(jìn)而釋放大量炎性細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)、破壞胃黏膜增殖凋亡平衡，從而容易誘發(fā)胃潰瘍等消化道疾病，增加消化道出血概率［19］。本研究顯示，Hp陽(yáng)性治療組Hp陰性者比例明顯高于Hp陽(yáng)性未治療組，Hp陽(yáng)性者比例明顯低于Hp陽(yáng)性未治療組，提示經(jīng)奧硝唑、泮托拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林四聯(lián)用藥治療后，Hp感染者可得到有效治療。另外，本研究中Hp陰性組未出現(xiàn)上消化道出血者，Hp陽(yáng)性治療組出現(xiàn)2例（1.96%）上消化道出血者比例明顯少于Hp陽(yáng)性未治療組8例（13.56%），提示Hp感染增加KOA病人使用NSAID后上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且經(jīng)四聯(lián)根除治療Hp后，可有效降低上消化道出血概率。因此，KOA病人一旦確診為合并Hp感染，應(yīng)積極進(jìn)行抗Hp治療。推測(cè)上消化道出血可能原因，NSAID屬于弱酸性藥物，在胃酸中以非離子狀態(tài)存在，當(dāng)進(jìn)入中性環(huán)境胃黏膜細(xì)胞時(shí)被解離成離子狀態(tài)，不易進(jìn)行跨膜，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)聚集引起細(xì)胞損傷，其也可通過(guò)抑制環(huán)氧合酶-1活性，干擾花生四烯酸正常代謝，使前列腺素合成受阻，進(jìn)而抑制血小板聚集，從而導(dǎo)致胃腸道黏膜受損，出血風(fēng)險(xiǎn)增加［20］；此外，當(dāng)KOA病人合并Hp感染時(shí)，其胃黏膜修復(fù)能力低下，更易引發(fā)上消化道出血［8］。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行Hp根除治療的KOA病人黑便、嘔血、糞便隱血陽(yáng)性及貧血發(fā)生率均高于Hp陽(yáng)性治療組，血紅蛋白含量低于Hp陽(yáng)性治療組，提示未接受Hp根除治療的KOA病人上消化道出血及貧血較嚴(yán)重，經(jīng)過(guò)Hp根除治療者上消化道出血程度較輕，僅極少數(shù)出現(xiàn)貧血癥狀。本研究還對(duì)經(jīng)給藥治療后的各組肝腎功能及凝血功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，各組肝腎功能及凝血功能無(wú)明顯差異，表明Hp治療方案安全，Hp根除治療有助于降低上消化道出血。

綜上所述，上消化道出血是KOA病人NSAID使用后的少見(jiàn)并發(fā)癥，一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重，HP感染可明顯增加KOA病人NSAID治療的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，抗Hp治療可顯著降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于KOA需進(jìn)行NSAID治療的病人，合理篩查Hp，對(duì)Hp陽(yáng)性病人及早進(jìn)行根治治療，對(duì)降低KOA病人NSAID使用后的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)具有重要臨床意義。但本研究并未對(duì)所有治療病人行胃鏡檢測(cè)，僅根據(jù)病人癥狀及臨床經(jīng)驗(yàn)配合檢測(cè)手段判斷是否上呼吸道出血，可能造成上呼吸道少量出血者數(shù)據(jù)遺漏，存在一定偏倚，有待進(jìn)一步修正。