初診時伴嗜酸粒細胞增多的外周T細胞淋巴瘤15例

宋明月，劉沁華，丁剛，吳燕明

外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一組高度異質性來源于成熟T細胞的惡性增殖性腫瘤，其發病率較低，初診時伴嗜酸粒細胞（EOS）異常增多的PTCL更為罕見，極易誤診和漏診而延誤病情?，F報告1例初診時伴EOS增多的PTCL的臨床資料，并匯總分析近年來國內外相關的病案報道，以提高病理及臨床醫生對該病的認識，有助于疾病早期診治。病人或其近親屬已簽署知情同意書，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1 資料與方法

1.1一般資料（1）病史回顧：男，70歲，因“消瘦伴雙足感覺異常5月余，加重1月”入院。病人2018年2月份自覺體重有所下降伴雙足麻木感，就診于含山縣人民醫院，查血常規示EOS增多，未予處理。2018年6月份上述癥狀進行性加重，于2018年7月26日就診安徽醫科大學附屬巢湖醫院，擬“EOS增多待查”收住入院。既往有高血壓病史十余年，有血吸蟲感染史。查體：雙側頸部、腋下及腹股溝區可捫及多枚腫大淋巴結，大小約2 cm×2 cm，質韌，活動度尚可，壓痛（?）；心肺查體（?）；肝肋下未及，脾肋下三橫指，移動性濁音（?），余無陽性體征。（2）實驗室檢查：血常規示白細胞計數34.14×109/L，中性粒細胞百分比0.037，嗜酸性粒細胞百分比0.886，嗜酸性粒細胞絕對數30.25×109/L，紅細胞3.90×1012/L，血紅蛋白118 g/L，血小板60×109/L；乳酸脫氫酶452 U/L；總免疫球蛋白E（IgE）151 IU/L；鐵蛋白230.10μg/L；紅細胞沉降率40 mm/h；β2微球蛋白3.94 mg/L；血吸蟲蟲卵檢測陰性；免疫球蛋白+補體、抗核抗體全套、風濕三項未見異常；骨髓穿刺檢查提示骨髓增生活躍，以成熟EOS增生為主；骨髓染色體檢查未見異常；骨髓融合基因PDGFRA、PDGFRB、FGFR1檢測未見異常。（3）醫技及病理報告：淺表淋巴結及腹部B超示：①肝臟彌漫性病變（肝硬化），脾腫大，脾門靜脈增寬；②腹腔、雙側腹股溝、腋窩及頸部多發淋巴結腫大。該院右腹股溝區淋巴結活切病理提示反應性增生；皖南醫學院弋磯山醫院左鎖骨上淋巴結病理見圖1：鏡檢可見破碎的淋巴組織，部分區域見淋巴結被膜，淋巴結結構破壞，由小到中等以及較大的淋巴細胞組成，其核不規則、扭曲，部分可見核仁，核分裂象易見；背景中有較多的薄壁血管及少量的上皮樣血管；免疫組織化學標記結果：細胞角蛋白AE1/AE3（?）、上皮膜抗原（EMA）（?）；配對盒子基因5（Pax-5）、人白細胞分化抗原20（CD20）與CD79α顯示B細胞數遠低于CD3和CD43陽性的T細胞數；CD5（?）、CD30（?）、B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）（?）、B淋巴細胞瘤-6基因（Bcl-6）（?）、CD10（?）、多發性骨髓瘤基因1（MUM-1）（+）、癌基因C-myc：60%（+）、Perforin（?）、T細胞內抗原1（TIA-1）（+）、CD56（?）、CD8與CD4陽性細胞數大致相等，細胞核相關抗原Ki-67：80%（+）；顯色原位雜交（CISH）EBER（?）；結合形態學，考慮為外周T細胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）。（4）治療經過：治療上予以予糖皮質激素、干擾素、羥基脲降EOS，復查EOS較前下降，但腹腔出現大量積液，淋巴結較前增大。予以腹腔穿刺抽液送檢，提示腹水性質為滲出液，腹水脫落細胞學檢查未見核異型細胞。后為求進一步診治就診于皖南醫學院弋磯山醫院，行左鎖骨上淋巴結活檢，明確診斷為PTCL。征得病人及近親屬同意后行EPOCH（依托泊苷注射劑0.05 g d1～d4，多柔比星8 mg d1～d4，長春地辛0.7 mg d1～d4，環磷酰胺1.2 g d5，甲潑尼龍80 mg d1～d5）方案化療，化療d4出現神志模糊，血氧飽和度、血壓持續性下降，胸腹部及上肢皮膚多發瘀點瘀斑，予以暫停化療，經口氣管插管，呼吸機輔助通氣，深靜脈穿刺，持續血管活性藥物泵入維持循環。但搶救無效死亡。

圖1 左鎖骨上淋巴結病理HE染色：A為×100；B為×400

1.2材料與方法

1.2.1病例資料 檢索2015年5月至2020年5月中國知網、維普、萬方、PubMed等數據庫，分別以“嗜酸粒細胞”和“T細胞淋巴瘤”，“嗜酸粒細胞”和“外周T細胞淋巴瘤”，“嗜酸粒細胞增多”和“外周T細胞淋巴瘤”，“Eosinophilia”AND“T-cell lymphoma”，“Eosinophils”AND“T-cell lymphoma”為關鍵詞搜索文獻，共檢索到伴EOS增多的PTCL相關的文獻2篇［1-2］（14例病人），結合該院診斷的1例，共計15例。

1.2.2研究方法 對15例病人性別、年齡、結外侵犯部位、白細胞計數、EOS計數、Ann Arbor分期、國際預后指數（IPI）評分、治療方案、生存時間等進行統計分析，探討伴EOS增多的PTCL病人臨床特點、預后及治療方案的選擇。

1.2.3診斷標準 通過詢問病史和病原學、血清學、免疫學檢查，15例病人已排除寄生蟲感染、過敏性疾病、血管炎、惡性腫瘤等導致的繼發性EOS增多癥；同時通過骨髓細胞學、免疫分型、染色體、融合基因檢查排除了克隆性EOS導致的原發性EOS增多癥。診斷均符合2016年世界衛生組織（WHO）造血和淋巴系統腫瘤診斷和分類標準；臨床分期按照Ann Arbor-Cotswolds分期標準；預后評估按IPI分組。

1.3統計學方法采用SPSS20.0軟件分析。計量資料不符合正態分布的以中位數（下、上四分位數）表示，即M（P25，P75）表示，使用秩和檢驗比較。采用Kaplan-Meier生存曲線與log-rank檢測比較組間生存率之間的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床特征15例病人中男10例（62.67%），女5例（33.33%），發病年齡（56±15）歲，范圍為18～76歲；按Ann Arbor-Cotswolds分期標準劃分，Ⅲ期8例（53.33%），Ⅳ期7例（46.67%）；按IPI評分劃分，低危（0～1分）1例，低中危（2分）4例，高中危（3分）6例，高危（4～5分）4例；伴有B癥狀的有6例（40.00%）；14例（93.33%）病人有結外組織或器官受侵犯。

2.2實驗室結果15例初診時白細胞計數為10.81（7.60，15.47）×109/L，EOS計數為1.47（0.66，2.93）×109/L，EOS%為18.96（7.23，32.74）；10例（66.67%）EOS計數>1.0×109/L。其中有1例病人失訪，剩下14例病人總生存時間為10.50（7.50，26.37）個月。

2.3不同治療方案對總生存時間影響15例病人中有12例接受一線或二線方案化療，總生存時間為10.00（6.50，32.13）個月；2例病人予以對癥治療（包括羥基脲、干擾素及地塞米松），總生存時間分別為11.00個月，14.00個月；1例病人失訪。12例接受化療的病人中10例病人行一線方案治療，總生存時間為10.00（7.50，26.37）個月，包括5例CHOP（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松），4例ECHOP（依托泊苷+CHOP），1例Hyper-CVAD（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、地塞米松）；2例病人接受了二線GDP方案化療，總生存時間分別為2.50個月，50.00個月。化療組和對癥治療組總生存時間比較差異無統計學意義（Z=?0.37，P=0.791），一線方案化療組與二線方案化療組總生存時間比較差異無統計學意義（Z=?0.86，P=0.389）。一線方案化療組1年生存率（40%）與二線方案化療組1年生存率（50%）比較，差異無統計學意義（log-rankχ2=0.03，P=0.871）。

3 討論

PTCL是一組侵襲性較強的淋巴瘤，根據2016年WHO造血和淋巴系統腫瘤診斷和分類標準，其分為多個病理亞型：包括PTCL-NOS，ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤（ALK+ALCL），ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤（ALK?ALCL），血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL），單形性上皮性T細胞淋巴瘤（MEI‐TL），腸病相關性T細胞淋巴瘤（EATL），濾泡性T細胞淋巴瘤等［3］。其中PTCL-NOS在PTCL中發病率最高，其侵襲性較強，化療緩解率低，復發率及病死率均較高［4］，其常見臨床表現為無痛性淋巴結腫大、結外受累、B癥狀，部分可有皮膚瘙癢和EOS增多。

EOS來源于骨髓前體細胞，其產生、分化、成熟過程需要一些細胞生長因子，包括白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-3（IL-3）、白細胞介素-5（IL-5）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）［5-9］。早在1993年Samoszuk等［8］用PCR檢測方法發現3例PT‐CL病人體內均存在IL-5 mRNA擴增產物，因此Sa‐moszuk等推測PTCL伴有EOS增多是由于IL-5基因異常表達。1996年Kopf等［9］發現PTCL或具有異常表型的T細胞淋巴群均可分泌大量Th2型細胞因子，包括GM-CSF、IL-5，這些細胞因子可激活EOS，活化的EOS可產生大量的IL-5、IL-3、GM-CSF，這些細胞因子可正反饋激活EOS，導致EOS不斷升高。近年來隨著檢測方法的不斷改進和檢測技術的提高，越來越多的臨床及實驗室試驗證實T細胞淋巴瘤或具有異常表型的T細胞淋巴群可分泌大量GMCSF、IL-3、IL-5，導致外周血EOS異常增多［10-11］。

導致EOS增多的病因復雜多樣，可為家族性遺傳病，也可起源于血液系統腫瘤的惡性克隆，如B細胞和（或）T細胞淋巴瘤、嗜酸性粒細胞白血病，而初診時伴EOS異常增多的T細胞淋巴瘤較為罕見。本團隊搜索了近5年來國內外有關報道，發現國內外均少有報道。2015年王偉華等［1］報道了以EOS性肺炎為首發表現的腸道T細胞淋巴瘤1例。2019年徐倩文等［2］對2012—2017年至鄭州大學附屬腫瘤醫院就診的13例初診時伴有EOS增多的T細胞淋巴瘤病人進行了回顧性分析。

Utsunomiya等［12］對158例伴EOS增多的PTCL病人分析發現，該類腫瘤病人常伴發多個高危因素，從而得出伴EOS增多是一個顯著的獨立預后不良因素。本研究通過分析15例伴EOS增多的PTCL病人的臨床資料，發現伴EOS增多的PTCL病人臨床上較為罕見，臨床表現無特異性，且部分病人早期病理檢查可能無異常，故極易誤診和漏診，臨床上可能需要多次活檢病理檢查才能證實。此類腫瘤病人高齡者多見，發病初期Ann Arbor分期即為晚期，大部分病人存在多個結外組織或器官侵犯，常伴血清乳酸脫氫酶、β2微球蛋白異常升高，IPI評分高，多伴有B癥狀?？梢姲橛蠩OS增多的T細胞淋巴瘤病人存在多個預后不良因素，腫瘤惡性程度高，進展迅速，遠期預后不佳。

目前PTCL的一線治療方案仍推薦以蒽環類藥物為基礎的聯合化療方案，如CHOP、ECHOP及Hy‐per-CVAD［13-14］。但Vose等［15］研究小組發現，不含蒽環類藥物的聯合化療方案與以蒽環類藥物為基礎的化療方案相比，兩組病人總生存率比較差異無統計學意義。Avilés等［16］通過CMED（環磷酰胺、依托泊苷、甲氨蝶呤、地塞米松）方案化療與CHOP方案的臨床對照試驗，發現CMED方案毒性輕微、病人耐受性好，遠期生存率甚至高于CHOP方案。徐倩文等［2］回顧性分析了13例初診時伴有EOS增多的T細胞淋巴瘤，其中采用一線方案化療的10例病人1年的總生存率僅有23.3%。可見以蒽環類藥物為基礎的CHOP、CHOEP及Hyper-CVAD化療方案并非PT‐CL的最佳選擇。自體干細胞移植（ASCT）作為PT‐CL的挽救治療療效已得到認可，但作為PTCL一線治療的研究尚不多。Wilhelm等［17］報道的53例T細胞淋巴瘤病人常規化療后以ASCT作為鞏固治療，1年總生存率達68%。Casulo等［18］發現經過一線治療方案誘導緩解或部分緩解后及時行自體造血干細胞移植的PTCL病人3年生存率明顯提高。其他中心研究［19］結果與上述類似?？梢夾SCT作為PTCL誘導緩解后的鞏固治療可大幅度提高病人的生存率，相較于單純化療療效更佳。隨著對PTCL發病機制的深入研究，目前各類新藥陸續上市，如何合理應用新藥治療PTCL，有待于更深入探討。