氟哌噻噸美利曲辛聯合認知行為療法治療癔球癥91例分析

崔征，侯鵬飛，劉偉

癔球癥屬常見功能性食管病，又稱咽異感癥，表現為咽部非疼痛性異物感或團塊感，常伴脹滿、阻塞等不適感，絕經期女性多發，大多數病人存在精神因素影響，因情緒變化誘發或加重，癥狀持續時間長，呈反復發作特征［1］。目前尚未明確其病因病機，缺乏特異性治療手段。已明確食管運動功能異常、胃食管反流、食管高敏狀態等均與癔球癥發病有關［2-3］。但較多癔球癥病人進行常規抑酸、促動力學治療后仍獲益不明顯［4］。近年來越來越多報道提出，精神心理因素在癔球癥發病中有關鍵作用，可通過影響中樞神經系統、腸神經性神經反射導致咽部異物感［5-6］。故必須重視癔球癥精神心理因素的干預。最新報道認為，認知行為療法、抗抑郁藥物可改善癔球癥心理狀態及睡眠質量［7］。氟哌噻噸美利曲辛主要成分為鹽酸氟哌噻噸和鹽酸美利曲辛，屬典型抗抑郁藥物，已被證實對輕中度抑郁及焦慮癥病人抑郁、焦慮癥狀均有明顯的改善作用［8］。但對癔球癥的干預價值尚少見報道。本研究從精神心理調節的角度將氟哌噻噸美利曲辛及認知行為療法聯合用于癔球癥治療中，并與常規抑酸、促動力學治療進行對照，探討氟哌噻噸美利曲辛聯合認知行為療法對癔球癥癥狀及心理狀態的改善作用，以期為癔球癥臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料前瞻性選取2017年9月至2019年8月濮陽市油田總醫院收治的182例癔球癥病人。入組標準：滿足癔球癥羅馬Ⅳ診斷標準［9］；主訴持續或間歇發作咽喉非疼痛性團塊或異物感；癥狀持續超過6個月；無胃食管反流確切癥狀；無吞咽困難；入組近4周內未服用抑酸劑或促胃腸動力學藥物；病人及近親屬均履行告知義務；知情且自愿簽署研究同意書。排除標準：咽喉、食管器質性病變；結締組織病或甲狀腺功能異常；無法配合食管測壓或有食管動力學檢查禁忌證，包括食管腫瘤、食管潰瘍、鼻咽或食管梗阻者；食管靜脈曲張；合并心肝腎肺功能器質性障礙或消化系統疾病；合并凝血功能障礙；嚴重腦血管疾病；對研究用藥過敏者；依從性差，不能配合治療者。按隨機數字表法分為對照組與觀察組每組91例。研究經濮陽市油田總醫院倫理委員會審核批準（2017045）。

1.2方法兩組均給予認知行為療法。由同一心理咨詢團隊予認知行為干預，①與病人共同探討不良情緒、負面心理與癔球癥癥狀的關系，對其癔球癥不適感受予肯定，理解各項癥狀為真實存在，取得病人信任；②告知病人個人態度、觀念對情緒的調節作用及對行為的驅動作用，向病人解釋認知對行為的影響作用；③糾正病人對癔球癥錯誤認知，減少錯誤信念對認知的干擾，告知癔球癥癥狀的可控性，減少病人對疾病的過度夸大反應，避免其出現災禍性認知，減少對癔球癥癥狀的關注；④使病人認識正性觀點對心理調節的作用，糾正不良行為習慣；⑤鼓勵病人改變錯誤思維模式及行為，建立癔球癥科學、正確認知模式，引導病人認識癔球癥病因及病因與配合治療的關系，引導病人盡情宣泄，并給予安慰及鼓勵，促使病人加強自我鍛煉，科學、理智、積極主動克服自身性格缺陷。認知行為干預每2周1次，每次45 min，持續6周，分3階段進行，第1～2周了解病人對于癔球癥具體想法、觀點，明確病人認知誤區，建立針對性認知干預手段，進行解釋性心理治療，使病人及近親屬明確癔球癥屬功能性疾病，完全可治愈，消除病人及近親屬對疾病的疑慮，穩定其情緒，加深其對癔球癥的認知程度，促使其積極配合醫生治療。第3～4周進行癔球癥認知培訓，使病人掌握疾病知識及心理因素對疾病的影響，指導其進行放松訓練、社交鍛煉、自我認知重建，轉移注意力，減少對癔球癥癥狀的關注，保持積極樂觀的態度；給予暗示治療，在安靜環境下進行，詳細詢問病史，建立良好護患關系，在言語暗示的同時依據癥狀采取針對性措施，包括針刺、吸氧、注射維生素C，推注鈣劑等，消除癥狀，使病人在心理上發生轉變；配合催眠療法，通過言語暗示，消除癔球癥癥狀。第5～6周要求病人將認知理念轉移至是實踐中，合理安排飲食，戒煙戒酒，忌食刺激性食物，保持心情愉悅，積極遵醫囑，配合治療。在此基礎上對照組采用埃索美拉唑、莫沙必利等抑酸、促腸動力學治療。埃索美拉唑（阿斯利康制藥有限公司生產，批次1603127，批號J20080032，規格：20 mg×7片）口服，40毫克/次，1次/天；莫沙必利（上海新黃河制藥有限公司生產，批次100806，批號H20173152，規格：5 mg×24片）口服，5毫克/次，早中晚3次餐前服用。觀察組在對照組基礎上加用氟哌噻噸美利曲辛（丹麥靈北制藥有限公司生產，批次110649，批號H20171104，規格：0.5 mg∶10 mg×20片）治療，口服，1片/次，早餐、午餐飯后服用。兩組均持續治療12周。

1.3觀察指標以下各指標評定及檢測均于治療前、治療12周后評估。①癔球癥癥狀觀察。采用癔球癥癥狀評分量表（glasgow edinburgh throat scale，GETS）［10］評估，量表主要評估癔球癥癥狀積分的變化，評分范圍為0～70分，分數越高，代表癔球癥癥狀越嚴重。②心理狀態。采用焦慮自評量表（SAS）［11］與抑郁自評量表（SDS）［12］評估。SAS表總分超過50分視為存在焦慮，分數越高，焦慮程度越高；SDS表超過53分視為存在抑郁，評分越高，抑郁狀態越嚴重。③睡眠質量。采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）［13］評估病人近期睡眠質量，總分超過7分表示存在睡眠障礙，分數越高，表示睡眠質量越差。④食管上括約肌運動功能指標。采用胃腸道動力學測定儀（邁達公司，MedSample 360 V2.0型24通道水灌注高分辨胃腸動力監測系統）檢測食管上括約肌靜息壓、殘余壓及松弛時間、松弛時程。⑤腦腸肽指標。采集外周空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附測定檢測神經肽Y、P物質、降鈣素基因相關肽（CGRP）等腦腸肽指標的變化。⑥安全性。記錄兩組治療過程中不良反應發生情況。

1.4統計學方法采用SPSS24.0統計。計量數據行正態性及方差齊性檢驗滿足正態性及方差齊性要求，采用±s描述，組間獨立樣本t檢驗，組內配對t檢驗；計數資料以率表示，χ2檢驗或Fisher確切概率法；Pearson相關性分析檢驗GETS評分與食管上括約肌運動功能指標的關系。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組研究對象基本資料對比兩組性別、年齡等基本資料差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組癔球癥基本資料對比

2.2兩組治療前后癔球癥癥狀及心理狀態評分的變化治療前，兩組GETS評分、SAS表及SDS表評分比較差異無統計學意義（P>0.05），治療12周，兩組以上量表評分均降低（P<0.05），觀察組各評分低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組癔球癥治療前后癔球癥癥狀及心理狀態評分的變化/（分，±s）

表2 兩組癔球癥治療前后癔球癥癥狀及心理狀態評分的變化/（分，±s）

注：GETS為癔球癥癥狀評分量表，SAS為焦慮自評量表，SDS為抑郁自評量表。

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值組間t，P值治療前治療后例數91 91 GETS評分17.17±3.63 9.26±3.05 15.91<0.001 16.83±3.51 6.36±2.11 24.39<0.001 0.64，0.552 7.46，<0.001 SAS評分56.01±10.02 49.06±3.75 6.20<0.001 55.78±8.96 46.63±5.14 8.45<0.001 0.16，0.871 3.64，<0.001 SDS評分58.14±9.78 48.14±3.97 9.04<0.001 57.75±10.03 44.52±4.15 11.63<0.001 0.27，0.791 6.01，<0.001

2.3兩組治療前后PSQI量表評分對比治療前，對照組［（9.83±3.06）分］與觀察組［（9.78±3.12）分］PSQI表評分比較差異無統計學意義（t=0.11，P=0.913）；治療12周，對照組［（5.23±0.78）分］與觀察組［（4.71±0.65）分］PSQI表評分均較治療前降低（t=13.90，P<0.001；t=15.18，P<0.001），觀察組PSQI量表評分低于對照組（t=4.89，P<0.001）。

2.4兩組治療前后上括約肌運動功能指標對比治療前，兩組上括約肌靜息壓、殘余壓、松弛時間及松弛時程對比差異無統計學意義（P>0.05），治療12周，兩組靜息壓降低（P<0.05），觀察組靜息壓低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組癔球癥治療前后上括約肌運動功能指標對比/±s

表3 兩組癔球癥治療前后上括約肌運動功能指標對比/±s

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值組間t，P值治療前治療后例數91 91靜息壓/mmHg 79.86±15.75 57.85±9.63 11.37<0.001 80.46±16.98 52.25±10.65 13.43<0.001 0.25，0.805 3.72，<0.001殘余壓/mmHg 10.06±3.17 9.57±2.97 1.08 0.283 10.14±3.26 9.63±3.02 1.09 0.275 0.17，0.867 0.14，0.893松弛時間/s 0.29±0.08 0.28±0.09 0.79 0.429 0.29±0.09 0.29±0.08 0 1.000 0，1.000 0.79，0.429松弛時程/s 0.57±0.12 0.56±0.13 0.54 0.590 0.56±0.10 0.55±0.11 0.64 0.522 0.61，0.54 0.56，0.576

2.5兩組治療前后腦腸肽指標對比兩組治療前神經肽Y、P物質、CGRP等指標對比差異無統計學意義（P>0.05），治療12周，兩組神經肽Y上升，P物質及CGRP均降低（P<0.05），觀察組P物質及CGRP低于對照組（P<0.05），神經肽Y高于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組癔球癥治療前后腦腸肽指標對比/（ng/L，±s）

表4 兩組癔球癥治療前后腦腸肽指標對比/（ng/L，±s）

注：CGRP為降鈣素基因相關肽。

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值組間t，P值治療前治療后例數91 91神經肽Y 640.89±55.76 706.25±50.14 8.31<0.001 635.85±50.98 780.25±30.06 23.28<0.001 0.64，0.525 12.08，<0.001 P物質887.14±98.96 750.63±49.87 11.75<0.001 890.25±102.56 665.14±98.52 15.10<0.001 0.21，0.835 7.39，<0.001 CGRP 238.96±51.79 210.89±16.25 4.93<0.001 240.05±56.56 181.15±23.63 9.17<0.001 0.14，0.892 9.89，<0.001

2.6兩組治療不良反應發生情況比較觀察組出現頭暈2例，嗜睡3例，胃腸道反應3例，總不良反應發生率為8.79%（8/91），對照組頭暈3例，嗜睡1例，胃腸道反應2例，皮疹1例，總不良反應發生率為7.69%（7/91），兩組治療不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.07，P=0.788）。

2.7癔球癥病人GETS評分與食管上括約肌運動功能指標的相關性分析癔球癥GETS評分與殘余壓（r=0.11，P=0.539）、松弛時間（r=0.16，P=0.386）及松弛時程（r=0.18，P=0.305）無明顯相關性，與食管上括約肌靜息壓呈正相關（r=0.46，P<0.001）。

3 討論

癔球癥屬食管運動性疾病，以持續或間歇性咽喉非疼痛異物感、哽咽感為特征，被認為屬病因復雜心身疾病［14］。本研究報道，癔球癥癥狀表現與之相似，且癔球癥病人以女性居多，考慮可能與男女性格差異有關，女性內向性人格成分居多，更易產生癔球癥心理問題。近年來較多報道發現，精神心理因素在食管運動功能異常及胃腸道功能紊亂中發揮重要作用［15-16］。李慧等［17］發現，癔球癥病例大多數性格呈現神經敏感、內向性等特征，常伴不同程度緊張、焦慮、過度悲傷等精神異常現象。李浩、魏良洲［18］進一步研究發現，負面心理、不良情緒均可通過影響腦-腸肽軸雙向連接通路，支配胃腸感覺及運動功能，產生消化系統癥狀。但前期針對癔球癥治療對圍繞抑酸、改善胃腸道動力障礙展開，收效甚微［19］。氟哌噻噸美利曲辛系新型三環類抗焦慮、抑郁合劑，主要成分為鹽酸氟哌噻噸和鹽酸美利曲辛，前者可作用于突觸前膜多巴胺調節受體，促進多巴胺合成及釋放，增加神經突觸多巴胺水平，發揮抗抑郁及焦慮效應［20］；后者則可降低突觸前膜5-羥色胺及腎上腺素攝取率，提高突觸間隙5-羥色胺及腎上腺素含量，發揮抗抑郁作用［21］。而氟哌噻噸美利曲辛為兩者復合制劑，協同作用較單藥更強，已被證實可減輕功能性消化不良病人抑郁及焦慮情緒，促使其積極配合治療［22］。但對其用于癔球癥治療中的作用鮮少見報道。

臨床實踐中發現，大多數癔球癥病人對疾病本身知之甚少，常因身心不適癥狀出現焦慮、煩躁、抑郁、恐懼、擔憂等情緒，不利于其治療及康復［23］。本研究調查發現，癔球癥普遍存在焦慮、抑郁情緒，獲得較高的SAS表、SDS表評分，支撐上述結論；且研究發現癔球癥病人睡眠質量較差，這與黃麗華、梁列新［24］調查結論相似，考慮癔球癥長期焦慮、抑郁等不良情緒對其睡眠質量產生干擾。故必須重視對癔球癥精神、心理因素的干預。認知行為療法則為通過改變思維及行為方式糾正不良認知，進而達到改善負面情緒，建立正確行為的心理治療手段［25］。前期已被證實對提高癔球癥病人對疾病的認知，糾正癔球癥不良心理情緒有積極的作用［26］。本研究所有病人均采用認知行為療法，在此基礎上對照組采用常規抑酸、促胃腸動力藥物治療，觀察組在對照組基礎上加用氟哌噻噸美利曲辛治療，結果發現，12周后觀察組焦慮、抑郁評分改善情況均優于對照組，PSQI評分改善優于對照組，癔球癥癥狀積分降低幅度高于對照組，經過認知行為療法、對癥干預及氟哌噻噸美利曲辛治療后，觀察組病人心理狀態產生正性改變，睡眠質量得到明顯改善，癔球癥癥狀發生頻率降低，提示認知行為療法基礎上加用抗抑郁、焦慮藥物用氟哌噻噸美利曲辛治療對癔球癥病人負面情緒有積極的調節作用，可通過糾正精神心理因素改善癔球癥癥狀，提高病人睡眠質量。考慮通過認知行為療法可重建病人對癔球癥認知，明確精神心理因素對癔球癥的影響，進而產生行為改變，促使病人形成建立樂觀的態度，積極的信念，配合治療，提高依從性，優化治療效果；在此基礎上應用氟哌噻噸美利曲辛較單受體選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑相比，對焦慮、抑郁癥狀改善效果更好，可改善大腦皮質功能狀態，降低中樞神經系統對腸道神經系統的干擾，降低食管敏感性，提高疼痛閾值，促進紊亂食管功能恢復及睡眠質量改善，并通過糾正精神因素改善癔球癥癥狀。

也有學者表示，食管上括約肌靜息壓上升與癔球癥發生有關［27］。國外有報道認為，上括約肌壓力恢復正常可降低癔球癥癥狀出現頻率［28］。也有觀點認為，食管上括約肌運動功能狀況無癔球癥無明顯關聯［29］。本研究發現，治療前，兩組癔球癥病人食管上括約肌靜息壓處于較高水平，高于劉杰等［30］報道的正常人，同時相關性分析證實，癔球癥食管上括約肌靜息壓與病人GETS評分呈正相關，推測癔球癥咽喉異物感癥狀可能與食管上括約肌靜息壓上升有關。但與殘余壓、松弛情況無明顯關聯，考慮可能與食管上括約肌靜息壓上升，造成上括約肌運動功能紊亂，可引起環咽肌痙攣，導致迷走神經興奮性提升，反射性使咽部產生異物感、團塊感。而治療后，觀察組食管上括約肌壓力降低幅度高于對照組，提示加用抗抑郁、焦慮合劑氟哌噻噸美利曲辛可促進食管功能恢復，調節胃腸道運動功能，降低上括約肌靜息壓，有助于改善癔球癥癥狀。腦-腸軸系統同樣與癔球癥精神心理因素所致胃腸道功能紊亂及食管運動異常有緊密關聯。社會心理壓力上升、經歷生活負性事件等應激刺激均可能引起腦-腸肽分泌異常，導致中樞神經系統、腸神經性神經反射改變及腦-腸肽體內互動變化，引起腦-腸軸系統紊亂，影響胃腸感覺支配，導致食管運動異常，增加胃腸道對應激反應敏感度，導致內臟敏感性提升，誘發癔球癥。本研究還發現，治療前，兩組腦腸肽指標P物質、CGRP均異常上升，神經肽Y降低，提示癔球癥患病時病人腦-腸肽分泌明顯紊亂，食管敏感性較高，引起皮質感覺中樞系統興奮性提升，增加胃腸道對應激反應敏感度，造成食管上括約肌壓力上升，反射性產生咽喉異物團塊感。而治療12周后，觀察組P物質及CGRP低于對照組，神經肽Y高于對照組，整體腦腸肽指標改善情況優于對照組，推測加用氟哌噻噸美利曲辛可減輕精神心理因素對腸神經系統干擾，抑制5-羥色胺釋放及再攝取，消除其對胃腸道及中樞神經系統刺激，促進腦-腸軸功能恢復，平衡腦-腸肽調節，糾正內臟感知高敏感狀態，減輕其對食管上括約肌壓力的影響，降低食管對應激刺激的敏感度，有助于改善癔球癥癥狀。另外，兩組不良反應發生率接近，提示加用氟哌噻噸美利曲辛安全性肯定，病人耐受性較高。

因此本研究建議必須重視精神心理因素在癔球癥發病中的作用，以精神心理因素為導向，采用氟哌噻噸美利曲辛聯合認知行為療法較常規抑酸、促胃腸道功能等對癥療法更能改善病人癔球癥癥狀，減輕病人焦慮、抑郁程度，促進睡眠質量恢復，減低食管上括約肌靜息壓，平衡腦-腸肽軸調節。