加味參苓白術(shù)散聯(lián)合常規(guī)治療對脾虛挾瘀濁證持續(xù)性不臥床腹膜透析患者的臨床療效

呂 勇， 張 磊， 陳雪莉， 謝如意， 王 東， 王億平

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 合肥 230031)

腹膜透析是終末期腎病的有效替代治療方式，但隨著透析時間延長，腹膜發(fā)生纖維化，導(dǎo)致腹膜超濾功能進(jìn)行性降低，影響透析效能，已成為患者退出腹透治療的主要原因[1]。研究證實，腹膜間皮細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是腹膜纖維化發(fā)生過程中的起始和可逆環(huán)節(jié)[2]，而中醫(yī)藥對防治上述癥狀具有確切療效[3]。前期臨床實踐發(fā)現(xiàn)，具有健脾助運、化濕祛瘀功效的中藥復(fù)方加味參苓白術(shù)散可提高持續(xù)性不臥床腹膜透析患者腹膜透析充分性，改善營養(yǎng)不良-微炎癥狀態(tài)[4]，可能與該方對腹膜纖維化的防治作用有關(guān)。本研究考察加味參苓白術(shù)散聯(lián)合常規(guī)治療對脾虛挾瘀濁證持續(xù)性不臥床腹膜透析患者的臨床療效，以及對腹膜間皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化標(biāo)志物α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年9月至2021年6月收治于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科的66例脾虛挾瘀濁證持續(xù)性不臥床腹膜透析患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組33例，研究期間脫落6例(對照組1例改行血透，2例發(fā)生腹透相關(guān)性腹膜炎；觀察組2例改行血透，1例停服中藥)，最終2組各納入30例，一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過(編號2020AH-06)。

表1 2組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，主證食少納差，肢體困重，脘腹脹滿，惡心嘔吐；次癥倦怠乏力，氣短懶言，面色晦暗，肌膚甲錯，口淡不渴或黏膩，舌質(zhì)淡，有齒痕或瘀點，苔膩，脈細(xì)澀，符合3項主癥或2項主癥+3項以上次癥者，即可辨證為脾虛挾瘀濁證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合“1.2”項下診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)持續(xù)性不臥床腹膜透析穩(wěn)定治療≥3個月；(3)年齡18～75歲；(4)告知患者研究內(nèi)容，自愿參加并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對本研究藥物過敏；(2)腹膜透析時間<3個月；(3)合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病(如惡性腫瘤、肝硬化)或精神類疾病；(4)合并腹膜透析相關(guān)感染或改行血透、腎移植。

1.5 治療手段 2組給予1.5%、2.5%乳酸鹽腹膜透析液(青島華仁藥業(yè)有限股份公司，國藥準(zhǔn)字H20113088、H20113091, 2 000 mL/袋)，其中前者用量每次2 L，白天換液3次；后者用量每次2 L，夜間換液1次。同時，對照組采用糾正貧血、調(diào)控血壓、維持機(jī)體物質(zhì)代謝平衡等常規(guī)治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用加味參苓白術(shù)散(顆粒劑，四川新綠色藥業(yè)有限公司，批號20011108)，組方藥材黨參、茯苓、白術(shù)、砂仁、山藥、桔梗、丹參、陳皮、白扁豆、蓮子、生薏苡仁、炙甘草，每天1劑，100 mL溫水分2次沖服。2組療程均為16周。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，觀察治療前后2組食少納差、肢體困重、脘腹脹滿、惡心嘔吐、倦怠乏力、氣短懶言、面色晦暗、肌膚甲錯癥狀，根據(jù)輕、中、重度分別評為1、2、3分。

1.6.2 腹膜功能指標(biāo) 采用快速PET法評估[6]，2.5%腹膜透析液留腹4 h后在20 min內(nèi)全部引流出，測定透析排除液量，計算超濾量(UF)。留取透析液和血樣，測定并計算透析液校正肌酐/血肌酐值(D/Pcr)、4 h透析液葡萄糖/0 h透析液葡萄糖值(D4/D0)。

1.6.3 溶質(zhì)清除狀況 治療前后，檢測2組血清、腹膜透析液中尿素氮水平，計算每周腹膜透析尿素清除指數(shù)(Kt/V)，評估透析充分性。

1.6.4 腹膜間皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化標(biāo)志物 2.5%腹膜透析液留腹8 h后引出，無菌管留取搖勻腹透引流液20 mL，置于-80 ℃冰箱中保存，檢測前將留存樣本融化，3 000 r/min離心20 min后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測腹透引流液中α-SMA、E-cadherin、TGF-β1水平。

1.7 療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，分為臨床痊愈(中醫(yī)證候評分降低≥95%)、顯效(中醫(yī)證候評分降低≥70%但<95%)、有效(中醫(yī)證候評分降低≥30%但<70%)、無效(中醫(yī)證候評分降低<30%)。總有效率=[(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效比較 觀察組中醫(yī)證候總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較[例(%)，n=30]

2.2 中醫(yī)證候評分 治療后，2組中醫(yī)證候評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組中醫(yī)證候評分比較(分，

2.3 E-cadherin、α-SMA、TGF-β1水平 治療后，觀察組TGF-β1、α-SMA水平降低(P<0.05)，E-cadherin水平升高(P<0.05)，并比對照組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組E-cadherin、α-SMA、TGF-β1水平比較

2.4 腹膜功能指標(biāo) 治療后，觀察組UF、D4/D0、Kt/V升高(P<0.05)，并比對照組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組腹膜功能指標(biāo)比較

3 討論

持續(xù)性不臥床腹膜透析占我國腹透患者總數(shù)的80%[7-8]，患者腹膜容易發(fā)生纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和超濾衰竭[9-10]。作為腹膜纖維化起始環(huán)節(jié)，腹膜間皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化主要通過成纖維細(xì)胞特異性標(biāo)志物的獲得來實現(xiàn)[11]，α-SMA、TGF-β1、E-cadherin是重要標(biāo)志物，其中α-SMA是判定發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要標(biāo)識，長期腹透患者腹膜組織存在該纖維樣細(xì)胞，易發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化[12]；在轉(zhuǎn)化過程中，間皮細(xì)胞表達(dá)E-cadherin進(jìn)行性下降[13]，其轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)可作為間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的生物標(biāo)志物；TGF-β1啟動與促進(jìn)間充質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生，是腹膜纖維化的關(guān)鍵調(diào)控因子[14]。腹膜間皮細(xì)胞在TGF-β1刺激下，E-cadherin表達(dá)下降，α-SMA表達(dá)上升，細(xì)胞由立方形變成梭長形，從而發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化[15]。

腹透患者腹腔長期浸漬腹透液中，易誘發(fā)腹腔臟器功能失調(diào)，腹膜透析功能下降，主要表現(xiàn)為腹膜纖維化形成，腹膜超濾和轉(zhuǎn)運功能下降，出現(xiàn)脾虛瘀濁證候，脾虛證是患者主要本虛證型，血瘀、濕濁證貫穿病程[16]，推論脾虛、濕濁、血瘀是腹膜纖維化的病機(jī)關(guān)鍵。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾”[17], 辨治應(yīng)以健脾助運、化濕祛瘀為法。

參苓白術(shù)散主治脾虛濕盛證，是脾主運化代表方，《醫(yī)方集解》評其功用“治脾胃者，補(bǔ)其虛，除其濕，行其滯，調(diào)其氣而已”[18]，可增加透析充分性，改善腹透患者營養(yǎng)及生活質(zhì)量[19]，并且針對患者脾虛瘀濁的病機(jī)，加陳皮、丹參組成加味參苓白術(shù)散，前者能增強(qiáng)化濕行氣之功；后者可改善腹膜間皮結(jié)構(gòu)損傷，提高透析充分性[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，加味參苓白術(shù)散聯(lián)合常規(guī)治療降低腹透液TGF-β1、α-SMA水平，升高E-cadherin水平，提示該方可通過抑制腹膜間皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來防治腹膜纖維化；改善腹膜超濾功能，增加腹透超濾量；升高Kt/V值，提高透析充分性；改善腹膜轉(zhuǎn)運功能，升高D4/D0值；降低脾虛挾瘀濁證證候評分，提高中醫(yī)證候療效。

綜上所述，加味參苓白術(shù)散聯(lián)合常規(guī)治療可降低脾虛挾瘀濁證持續(xù)性不臥床腹膜透析患者腹膜間皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化標(biāo)志物α-SMA、TGF-β1水平，升高E-cadherin水平，防治腹膜纖維化，可能是該方改善患者腹膜透析功能和中醫(yī)證候的作用機(jī)制之一。