骨力膠囊聯合常規治療對更年期糖尿病骨質疏松癥患者的臨床療效

王曉偉， 高華山， 王會霞

(1.平頂山學院，河南 平頂山 467000；2.平頂山市第五人民醫院，河南 平頂山 467000)

骨質疏松癥是多病因引起的慢性全身性骨病，糖尿病、女性更年期卵巢功能衰退、周期性雌孕激素減少均會影響骨代謝，增加本病發生風險[1-2]。我國為糖尿病大國，并且近年來人口老齡化加速，故對更年期糖尿病骨質疏松癥的防治越來越受到臨床重視。

目前，臨床治療糖尿病合并骨質疏松癥主要采用控制血糖、補鈣、改善骨代謝、增加運動、增強營養等手段，雖能取得一定療效，但仍有部分患者癥狀改善不理想[3]。骨力膠囊是一種中成藥，由淫羊藿、狗脊、威靈仙、木瓜、牛膝、姜黃、補骨脂、黨參、葛根等藥材組成，目前廣泛應用于風寒濕痹、腰腿酸痛、肢體麻木、骨質疏松癥等的治療，可獲得良好輔助治療作用[4-5]。相關研究證實，Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子(JAK/STAT)信號通路、成纖維細胞生長因子23(FGF-23)與骨質疏松癥發生發展密切相關[6-7]。因此，本研究探討骨力膠囊聯合常規治療對更年期糖尿病骨質疏松癥患者的臨床療效及對骨代謝、JAK/STAT信號通路、FGF-23、Crosslaps的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年4月至2020年2月收治于平頂山市第五人民醫院的116例更年期糖尿病骨質疏松患者，采用前瞻性研究策略和隨機信封法分為對照組和觀察組，每組58例，研究過程中2組分別失訪1、2例，最終分別納入57、56例，2組年齡、體質量指數、骨質疏松分級[8]、吸煙、飲酒、戶籍地比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，具體見表1。研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合糖尿病診斷標準[9]；②符合骨質疏松診斷標準[10]；③更年期婦女[11]；④治療前1個月內未服用激素類藥物；⑤自主行為能力良好，無溝通交流障礙；⑥對本研究藥物所含成分無禁忌；⑦患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①原發性骨質疏松；②合并惡性腫瘤；③合并其他可能引起骨質疏松的因素；④合并消化系統疾病；⑤合并心腦血管疾病、肝腎功能障礙；⑥合并感染性疾病；⑦近6個月內有骨折史、手術史；⑧合并免疫系統疾病；⑨合并血液系統疾病。

表1 2組一般資料比較例(%)]

1.3 治療手段 對照組采用常規治療，包括增加運動、加強營養、控制血糖，以及維生素D3(惠氏制藥有限公司，生產批號20161223)0.6 g/次、阿法骨化醇(昆明貝克諾頓制藥有限公司，生產批號20161008)0.25 μg/次，均為每天口服1次；觀察組在對照組基礎上采用骨力膠囊(貴州百靈企業集團制藥股份有限公司，生產批號20170122)口服，每次0.9 g，每天3次。2組均連續治療6個月。

1.4 療效評價 參考文獻[12]報道，(1)顯效，腰背、四肢疼痛明顯減輕，骨密度明顯增加；(2)有效，腰背、四肢疼痛有所減輕，骨密度增加程度不明顯；(3)無效，腰背、四肢疼痛未改善，骨密度未增加甚至降低，總有效率=[(顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

1.5 指標檢測

1.5.1 視覺模擬評分(VAS) VAS評分范圍0～10分，分值越高，患者疼痛越嚴重。

1.5.2 骨密度 采用Lunar Prodigy骨密度儀(美國GE公司)檢測股骨頸(雙髖)骨密度。

1.5.3 骨代謝指標 治療前后采集2組患者空腹靜脈血各6 mL，3 500 r/min離心5 min，取血清，置于-70 ℃冷凍室中保存，采用雙夾心酶聯免疫吸附法檢測骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、Ⅰ型膠原交聯C-末端肽(CTX)、骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ互型膠原交聯C末端肽(Crosslaps)水平，相關試劑盒均購自上海紀寧實業有限公司。

1.5.4 JAK/STAT信號通路指標 采用JAK/STAT信號通路基因芯片(上海康成生物有限公司)檢測血清IRF1、YY1、IFNG、PRLRmRNA表達，通過2-ΔΔCT進行計算。

1.5.5 FGF-23、Klotho水平 采用酶聯免疫吸附法檢測血清FGF-23、Klotho水平，相關試劑盒均購自美國R&D公司。

1.5.6 不良反應發生率 治療期間，觀察2組惡心、腹瀉、腹脹情況，計算其發生率。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 VAS評分、骨密度 治療后，2組VAS評分降低(P<0.05)，骨密度升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組VAS評分、骨密度比較

2.3 骨代謝指標 治療后，2組血清BGP、BALP水平升高(P<0.05)，TRACP5b、CTX、Crosslaps水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

2.4 JAK/STAT信號通路指標 治療后，2組血清IRF1 mRNA表達升高(P<0.05)，YY1、IFNG、PRLRmRNA表達降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表5。

表4 2組骨代謝指標比較

表5 2組JAK/STAT信號通路指標比較

2.5 FGF-23、Klotho水平 治療后，2組血清FGF-23水平降低(P<0.05)，Klotho水平升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表6。

表6 2組FGF-23、Klotho水平比較

2.6 不良反應發生率 2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 2組不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

近年來，中西醫結合療法廣泛應用于糖尿病骨質疏松治療中，其多層次、多作用機制的特點備受臨床關注[13-14]。中醫認為，骨質疏松屬于“骨痿”“骨痹”“骨縮病”范疇，以健脾補腎、活血通絡為主要治則[15]。本研究發現，骨力膠囊聯合常規治療能顯著提高更年期糖尿病骨質疏松癥總有效率，降低骨關節肌肉疼痛VAS評分、不良反應發生率，提高骨密度。

文獻[16-18]報道，TRACP5b、CTX、Crosslaps為反映骨吸收的指標，在骨質疏松患者體內水平明顯增加；BGP、BALP為反映骨形成的標志物，其水平升高提示骨形成作用增加。王康振等[19]發現，骨力膠囊治療骨質疏松的機制主要是該制劑所含類雌激素化合物對成骨、破骨細胞的調節作用，與常規西藥聯合可進一步增強改善骨代謝效果。本研究結果顯示，聯合治療能進一步下調TRACP5b、CTX、Crosslaps水平，上調BGP、BALP水平，表明骨力膠囊可改善患者骨密度，減輕臨床癥狀。

JAK/STAT是近年來新發現的信號通路，可同時對2型糖尿病、OP產生調控作用[20]，提示這2種疾病分子機制存在密切關聯，也可能是藥物同時干預兩者的靶點所在。PRLR、IFNG、IRF1、YY1均為JAK/STAT信號通路相關基因，本研究發現，聯合治療能抑制YY1、IFNG、PRLR表達，同時上調IRF1表達，有助于糾正機體免疫失衡，另外IRF1被證實具有調節成骨細胞和破骨細胞成熟和分化的作用，其表達增加時具有改善骨代謝平衡的作用，表明骨力膠囊可能通過調節JAK/STAT信號通路相關基因表達來發揮改善患者免疫功能及骨代謝的作用[21-22]。

前期報道，改善骨質疏松患者免疫功能時可抑制多種炎性因子表達，減輕其對骨質生成的影響，從而發揮抗骨質疏松的作用[23]。FGF-23是由骨細胞產生的一種激素，具有抑制甲狀旁腺細胞活性維生素D合成、甲狀旁腺素釋放的作用，其水平升高可抑制骨基質礦化，影響骨組織生長、發育[24]。Klotho具有增加成骨細胞數量、增強成骨細胞功能的作用，可促進骨礦化和骨形成[25]。本研究發現，聯合治療能明顯改善患者血清FGF-23、Klotho水平，從而促進骨的生長、礦化，可能是骨力膠囊作用機制之一。

綜上所述，骨力膠囊聯合常規治療對更年期糖尿病骨質疏松患者臨床療效顯著，其機制可能與改善骨代謝、JAK/STAT信號通路及FGF-23、Klotho水平有關，而且安全性較高。