中藥連續化生產的必要性與可行性探討

關志宇 ，劉星宇，姜 晟，劉 婧，管詠梅，王勇平，王志敏，劉榮華*，朱衛豐*

1.江西中醫藥大學，江西 南昌 330004

2.江西佑美制藥有限公司，江西 上饒 334000

3.華潤三九（南昌）藥業有限公司，江西 南昌 330012

中醫藥是中華文化的瑰寶，在新冠肺炎疫情的防控中發揮了重要作用，展現出了強大活力[1]。近年來，國家相關部門相繼出臺了關于促進中醫藥事業發展的文件，如2017年7月起實施的《中華人民共和國中醫藥法》中第8條明確指出，國家支持中醫藥科學研究和技術開發，鼓勵中醫藥科學技術創新，對推動我國中藥產業創新具有重大意義。

目前，我國中成藥制造主要為單元性（間歇性）生產，該模式具有單元操作靈活、設備費用低、投入風險小等優勢[2-3]，但也存在產量受批大小限制，工藝之間中斷時間較長，原材料和中間體需要中轉、暫存庫房等不足[4]。連續化生產工藝作為制藥行業的新興技術，具備降低生產成本，減少中間貯存、檢驗環節，提高生產效率等優勢[5]，為中藥生產技術創新提供了新思路。

中藥連續化生產是指以中藥材（包括但不限于原藥材、凈藥材和飲片等）為原料投入生產，按照工藝流程（包括但不限于2個以上單元，如提取與制劑等集成）連續不斷生產出藥品。采用連續化生產工藝，不僅能提高中藥生產速度，還能有效保障“藥材-飲片-藥品”全生命周期的質量可控與可追溯[6]。因此，本文根據國內中藥制藥行業、設備制造行業發展現狀，探討中藥連續化生產的必要性與可行性，為推動中藥連續化生產提供依據。

1 中藥實現連續化生產的必要性

連續化生產并非是“新奇”技術，其在合成化纖、石油與塑料加工等行業已經有廣泛應用[7]。由于行業的特殊性，現代藥品連續化生產起步較晚，但目前已經有9個化學藥上市品種采用了連續化生產工藝，并且還有更多的產品正在探索應用連續化生產工藝。國家藥品監督管理局發布的《促進中藥傳承創新發展的實施意見》提到：“要加強中藥生產全過程的質量控制，推動中藥制藥技術升級，鼓勵生產企業逐步實現智能制造”，該文件的發布對促進中藥連續化生產具有重要的指導意義，也表明了監管機構對中藥生產技術創新的支持態度。

近些年，藥品生產加工技術不斷發展，我國中藥生產裝備也得到了巨大提升。但整體上仍處于較低水平，依然存在高能耗、低效率等一系列問題[8]。如在提取階段，受提取技術的限制，不能保證藥材有效成分被充分利用；提取浸膏暫存、干燥等一系列工藝過程也不利于有效成分保存，這些都一定程度上造成了藥材的浪費，或影響了產品的療效。因此，不斷升級生產技術是促進中藥產業發展與產品應用的重要途徑，連續化生產技術恰好可以解決上述中藥單元式生產過程中存在的技術難點。

1.1 全過程保障產品質量

1.1.1 實時監測物料，保障產品穩定 與化學藥品不同，中藥成分的種類、含量、比例等會隨產地、時間以及炮制加工方法變化而改變，使得藥品質量存在一定的差異；中藥制劑生產過程中，提取溫度、時間的改變，也會引起中藥有效成分的變化，導致最終批次間藥品質量不盡一致。而連續化生產工藝可以實現對原料藥、中間產物的實時監測，預測輸入材料性能變化對下游產品及其加工特性的影響，以便采取適當的控制措施，保障藥品在生產過程中質量穩定[9-10]。

在批生產工藝中，物料在進行離線檢驗時，一些易降解或對環境敏感的藥物質量可能發生改變，這大大增加了中藥產品的質量風險。連續化生產工藝可以通過過程分析技術實現物料的在線監測，從根本上避免了藥物成分在生產過程中的變化[11]。

1.1.2 全程調控設備，保障產品穩定 提取、濃縮、制粒、壓片等生產過程中，由于震動等原因，參數控制可能會有所波動。如片劑壓制過程，還有藥液濃縮過程中，當工藝參數需要主動調整卻始終不變，或是需要保持穩定卻被動偏離初始狀態的時候，就會直接影響到片劑成型和提取液成分[12]。而中藥連續化生產可以根據產品測量值的變化來控制設備條件與工藝參數，使工藝參數在一定范圍內能夠持續自動修正，實現更加動態的閉環控制，以此達到保障藥物質量的目的。

1.1.3 機械連續操作，保障產品質量 傳統批生產工藝在單元轉換時，物料投送多需要人工操作，在增加勞動強度的同時，無疑增大了藥品被污染的風險[13]。在連續化生產工藝中，設備可自動投送與轉移物料，避免與人員直接接觸，也在一定程度上保障了藥品的質量，減少了中間體存放場地的設置。

1.2 有效調控產量

在新冠肺炎疫情防控嚴峻之際，一些臨床急需中藥產品的需求量驟然增加[14]，而批生產工藝，受到“批”大小的限制，以及物料轉移、離線檢測等的限制，嚴重制約了藥品產量，因此制藥企業不得不暫停其他產品的生產，以全力保障此類中藥制劑的供應。相較于批生產工藝，對于常年生產和短期生產的藥品來說，連續化生產工藝可以更加靈活地放大或縮小生產規模，能更合理、快速地安排生產，更適應可能不斷變化的市場需求[15]，如遇到重大公共衛生事件，可提供更大的響應能力[16]。

1.3 降低中藥生產成本

近年來，中藥材價格、生產材料以及人工成本不斷提高，優化生產工藝以縮短生產周期，減少人員成本，不失是一條控制藥品生產成本的有效路徑[17]。Novartis團隊預測，采用連續化生產后單個常規產品每年可縮短2～3周的生產時間，一條生產線上所節省的時間，不僅可以減少設備運行和維護成本，還可以降低人工成本，降低中間體在貯存、檢驗等環節的能耗、檢測和管理成本，進而降低整體成本[18-19]。此外，連續化生產是集成工藝、整體設計，所需設備占地面積較小，也可有效降低藥品生產環境的控制成本。

1.4 加強中藥的可追溯性

我國振興中醫藥的步伐不斷推進，中藥制劑產品質量普遍提高，但由于多種原因，仍有不少產品質量良莠不齊，行業內尚缺少完整的中藥質量追溯體系，大大限制了中藥產業的進一步發展[20]。利用連續化生產工藝，生產設備根據生產情況自動調節，既可以及時監測到成分變化，還能對生產過程中的不合格材料進行追溯，有助于確保最終產品的預期質量和一致性[21]，也方便監管部門對藥品展開追查工作[22]。

2 中藥實現連續化生產的可行性

國外已有9種藥物實現了連續化生產。直接上市就采用連續化生產工藝的有福泰制藥生產的Orkambi、Symdeko/Symkevi以及Trikafta 3種治療囊性纖維化藥物，禮來制藥研發的治療乳腺癌藥物Verzenio，輝瑞公司生產的治療急性骨髓性白血病藥物Daurismo、治療肺癌藥物Lorbrena以及特應性皮炎藥Cibinqo，強生公司研發的鎮痛藥Tramacet；上市后藥品又轉為連續化生產工藝的藥品有強生公司治療艾滋病的Prezista[23]。同時，國內也有研究表明，部分單元操作可以實現連續化生產，中藥企業要根據中藥特性來設計連續化生產工藝，切不可盲目照搬化學藥品的生產技術[24]。

2.1 中藥連續化生產設備不斷發展

雖然國內暫沒有中藥企業采用完整的連續化生產線，但已經有不少企業改進了現有工藝、設備，實現了單元內連續化或相鄰單元間的連續化，如連續沸騰制粒、提取-濃縮等工藝，將部分單元操作實現集成，以連續化生產模式來運行，其他單元操作以“批”的生產模式進行運行[15]。

2.1.1 藥材前處理 中藥材的前處理是保障藥品質量和提高藥材利用率的關鍵步驟之一?，F代中藥制劑企業，采用風選、篩選、磁選、切制等設備聯動，在該工段實現了局部連續化生產，如自動清洗烘干設備、切割篩選一體化設備等，大大提高了藥材處理效率[25-26]。后續的部分炮制工段也已經實現了智能化控制，包括計算機控制智能炒藥機、中藥鍛制聯動線裝置等[27-28]，在炮制過程中可以完成工藝參數的監測以及遠程控制，有效降低勞動強度，提高生產效率[29]。如果將凈切與炮制工藝鏈接，并利用近紅外、拉曼光譜等技術，增加藥材或飲片詳細信息的采集，則可為后續的提取、制劑連續化生產提供均化投料的有關信息，有利于解決原料質量差異傳遞，提高中藥飲片質量一致性，推動中藥產業高質量發展。

2.1.2 提取、濃縮、純化 中藥的提取、濃縮和純化是提高中藥有效成分含量的重要技術手段。目前已有企業實現了提取、濃縮，以及工段間的聯動，使浸膏質量更穩定，提高了提取效率，減少了生產能耗與污染[30]。通過安裝近紅外等在線監測設備，實現對有效組分、含量的監測[31-32]，強化終點判斷，能夠在保證原料物質基礎穩定的同時，進一步提高生產效率和飲片利用率。

2.1.3 成型工藝 不同形態制劑間成型工藝具有很大差異，但是同種劑型，或者相同形態的某些制劑則通常使用同一設備或生產線，應用連續化生產技術，經過工藝調整和驗證之后，同樣可以如此。例如，在固體制劑的制備過程中，常用的濕法制粒、干法制粒[33]等技術都可以改造成適應連續化生產的工藝、設備。目前，實現連續化生產的制粒設備有連續雙螺桿濕法制粒、連續高速剪切濕法制粒、連續輥壓干法制粒，連續流化床制粒等，這些設備都能夠較好地集成混合、制粒等過程，在改善物料流動性、可壓性，防止藥物成分離析的同時，保證生產連續進行[34]。后續可以直接串聯包裝、罐裝、壓片等設備，并結合過程分析技術（process analytical technology，PAT）實時監測，則能夠有效保證產品質量一致性[35]，減少物料傳輸帶來的污染風險。

例如，中藥顆粒劑的制備（圖1），在提取濃縮過程中，凈藥材或飲片通過失重式加料機進料，在線經粉碎后直接傳輸至連續動態逆流提取設備。固液分離后，將提取液輸送至組合膜進行連續純化、濃縮后得到流浸膏。該過程中，不同原理的在線監測裝置可安裝T1～T4處，以監測粉碎情況、提取液中有效成分含量、濃縮液中的含水量等。流浸膏與各輔料經在線混合后進入連續制粒機，而后經連續干燥并整粒，傳輸至連續篩分裝置，最終得到成品中藥顆粒。T5～T8處安裝在線監測裝置，可監測物料混合效果、水分含量，判定物料是否符合生產的各項要求，監控生產是否可以持續進行，保障產品質量。

圖1 中藥提取與顆粒劑集成連續化生產系統流程示例圖Fig.1 Example diagram of integrated continuous manufacturing system for traditional Chinese medicine extraction and granules

2.1.4 物料傳輸 物料在相鄰工藝設備間的傳輸也是影響連續化生產藥品質量的重要因素，目前已經投入使用的氣力輸送裝置可有效避免物料與輸送帶間的摩擦，保障物料質量[36]。荷蘭研發出了一條PROMISE線，原料藥及輔料由質量損失加料機連續進料，再借助真空輸送裝置運送至連續混合裝置以及連續壓片機當中，實現了藥品的直接壓片[37]，有效避免了物料在輸送過程中發生離解以及被污染的風險。中藥企業可以在現有的聯動工藝上再創新，嘗試將聯動轉變為連續，為早日實現中藥連續化生產打下堅實的基礎。

2.2 PAT日漸成熟

在批生產模式中，企業可以采用抽樣檢測的方法對藥品生產過程進行監測，雖能監測生產的各個環節，但過于耗時。在連續化生產中，為避免藥物在加工與輸送過程中出現質量偏差，確保產品質量，能夠實時測量原料藥和生產過程中關鍵質量屬性的過程分析技術就顯得尤為重要[38]。隨著PAT的不斷發展，制藥行業也逐漸具備了由批生產模式向連續化生產轉變的基礎[11]。目前，制藥行業中最常見的PAT是光譜分析技術，如近紅外光譜、拉曼光譜、在線紫外-可見光譜、近紅外化學成像等分析技術[39]，其中近紅外光譜和拉曼光譜分析技術廣泛地應用于中藥粉末混合、提取、分離純化等生產過程當中[40-42]。

2.2.1 近紅外光譜分析技術 該技術在中藥質量控制和檢驗方面具有許多優勢，可進行分類、定性和定量分析[43]。該技術已經應用于在線監測提取和濃縮工藝[44-45]、高剪切制粒工藝[46]、片劑半成品的水分及藥物活性成分含量測定等[47]。如在檳榔、麥芽和山楂的干燥過程中應用近紅外光譜分析技術可在線快速分析[48]，參梔靈口服液濃縮過程中應用該技術可監測芍藥苷、白芍苷、甘草苷等成分的含量，從而保證產品質量[49]。

2.2.2 拉曼光譜分析技術 該技術靈敏度高，樣品檢測無損害，在連續化生產過程中具有較高的應用潛力[50]。殷文俊等[51]運用拉曼光譜分析技術，實時監測甘草配方顆粒的提取過程，并對藥物有效成分進行了監測；Nagy等[52]在連續雙螺桿制粒中，應用該技術快速監測了藥物混合的均勻度。此外，該技術還應用于藥物含水量的快速評價[53]。

2.2.3 微波共振技術 該技術依靠捕捉水分子和變化電磁場之間的相互作用來監測物料中是否含有水分，因此與近紅外光譜分析技術不同，該技術可直接在線監測目標的整體（如包衣片）水分含量[54]，目前已廣泛應用于各種工業領域的水分在線測定[55]。將微波共振傳感器安裝在流化床驅動器上，可對流化床干燥過程中顆粒水分進行實時監測，并預測終點[56]。Austin等[57]設計了一種新型微波傳感器，用于測定混合物中各組分的化學成分和水分含量。

2.3 監管法律體系不斷完善

目前，對于連續化生產而言，國內法規的制定與出臺相對滯后。但隨著連續化生產設備的創制和各種技術的不斷發展、成熟，應用中藥連續化生產技術的訴求不斷增強。與此同時，監管機構也已經開始制定行業指南，旨在推動藥品連續化生產的廣泛應用。

2019年2月，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）發布“工業連續制造指南的質量考慮（Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry）”，列出了小分子固體口服藥物在應用連續化生產過程中，可能影響質量的因素，如控制策略、工藝驗證、工藝放大等，為連續化生產質量監管提供了參考[58]。國際人用藥品注冊技術協調會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）在2021年7月批準發布的Q13“原料藥和制劑的連續生產（Continuous Manufacyuring of Drug Substances and Drug Products）”中，也強調了單元性生產到連續性生產的轉變，且適用范圍相較于前者更為廣泛，對連續化生產的發展具有重要推動作用[15]。

2017年6月，國家藥品監督管理局正式成為ICH成員，這意味著我國藥品監管體系和制藥產業獲得了國際認可，國家藥品監督管理局既要積極參與國際上藥品技術規則的制定，更要積極推進ICH技術指南在國內的轉化與應用。但是，國內尚沒有關于中藥連續化生產的行業指南，嚴重阻礙了中藥連續化生產的發展。作為ICH的正式成員，合理借鑒國際上的連續制造指南，制定符合中藥發展的技術法規，為中藥連續化生產奠定堅實的基礎。2021年6月，國家藥品監督管理局發布了關于實施中國藥品監管科學行動計劃第2批重點項目，有力地推動了實施中藥連續化生產的進程，落實相關法律法規的制定，對促進中藥連續化生產具有里程碑式的意義。

3 中藥連續化生產的制約因素與應對措施

在制藥企業和監管機構努力為連續化生產尋求更大發展的過程中，質量一致性、“批”的定義、工藝開發與監管等多種因素都影響著中藥生產技術向連續化轉變的進程。

3.1 “均化投料”為質量一致性奠定基礎

中藥材或飲片批次間質量差異是影響中藥產品質量的重要因素，是制約中藥連續化生產技術發展與推廣的首要難題。但是隨著2020年11月《中藥均一化研究技術指導原則（試行）》的發布，對中藥原料投料的管理變得更符合中藥特點，也體現了行業與時俱進的監管理念。原則提出對不同批次的合格處方藥味等按適當比例投料的措施，并從均化對象類型、均化前準備、指標選擇、計算方法等多方面做出了要求，從物料源頭上為中藥連續化生產技術的產業實踐鋪平了道路。

3.2 重新定義“批”的概念

連續化生產工藝是全過程監控而保證產品質量均一穩定的藥品制造技術，是采用該工藝生產產品的最突出屬性，恰恰也是批生產工藝中提出“批”概念的目的。因此，連續化生產工藝的實施將從根本上改變傳統制藥工藝中關于“批”的概念，不再以原“總體均一性”為批次界定，中藥企業可以根據在單一制造周期或單個制造訂單來定義“批”。在法規的銜接上，可以參考《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》中對連續生產情況下“批”的定義，以具體生產日期或固定生產數量為“批”號，來追溯所有與成品質量有關的生產信息。

3.3 中藥連續化生產工藝開發

中藥連續化生產工藝開發涉及到的法規、技術問題較多，也是制約其應用的重要因素之一。中藥連續化生產的生產線、廠房布局等均與間斷生產條件有一定區別，因此，企業首先要完成現有廠房、生產線的改造，功能區的調整等工作。

中藥新藥開發過程中的工藝轉移，除常規原輔料、成品檢測方法與標準外，需要建立適合連續化生產的生產工藝控制參數、各中間環節物料快速檢測方法和標準，如Orkambi（福泰制藥）等藥品就是在新藥研制過程中直接采用了連續化生產技術。

已上市中成藥的生產工藝變更為連續化生產工藝，除完成上述軟硬件改造外，還需要按照《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》中所述，針對是否可能影響藥用物質基礎或藥物吸收利用程度，分類開展變更管理工作。中成藥尚沒有案例，但是化學藥品中，如強生公司的Prezista等，都是在上市后為了適應市場需求與產業變革而變更為連續化生產。不論是新藥研發過程中的生產技術轉移，還是獲批上市后的工藝變更，企業應根據自身實際情況來選擇適合本企業的生產技術。

4 結語與展望

《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》指出：“已上市中藥可以對生產工藝路線、方法、參數等進行變更，鼓勵企業積極創新以及開發新技術?！薄吨嗅t藥發展“十三五”規劃》將中醫藥行業定位為“國民經濟重要支柱性行業”，規劃中指出：“要實施中藥振興發展工程，鼓勵中藥企業大膽創新，提升中藥工業自動化進程?！边@些都無疑是國家對中藥制藥行業探索和應用新興技術的鼓勵，但制藥企業往往不愿或不能承擔較大的技術和投資風險，因此國家相關部門還需出臺一系列政策，切實保證中藥生產企業的創新成果，提高我國中藥產品在國際市場的競爭力，向我國中藥事業現代化邁出關鍵一步。

在監管理念方面，相關部門要出臺順應中藥行業發展，保障中藥企業的切身利益的法規，支持并監管中藥連續化生產的探索與應用。在科技創新方面，中藥生產企業作為技術創新的主體，更應在中醫藥的傳承與創新上主動挑起大梁，抓住連續化生產這一新技術，注重新技術、新工藝、新設備的創新與應用，充分利用好中藥資源，振興我國中成藥制造行業，搶占國際市場。高校、科研機構應進一步深化理論研究，堅持聚焦于適應中藥特點的制造理論、加工技術、過程監控、控制系統等的研發，積極推進中藥制造業技術進步[59]。

中醫藥文化源遠流長，其發展一直緊跟“時代脈搏”，連續化生產憑借其保質量、提效率、降成本的突出優勢，必將受到中藥制造行業的青睞?！吨袊圃?025》的實施將推動中藥制造行業的技術創新和產業升級，也為中藥連續化生產技術的未來發展指明了道路與方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突