基于多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)的紫龍金片輔助治療肺癌患者生存分析

于明薇，劉 強(qiáng)，吳萬垠，郭 勇，陳 軍，賀宇彤，薛文翰，張洪珍，郭秋香，楊國(guó)旺，何麗云0，張 怡，游佳鳳，楊 永，高 寵，念家云，王笑民*

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010

2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)評(píng)價(jià)中心，北京 100101

3.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

4.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006

5.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052

6.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050011

7.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

8.河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050057

9.北京市天之力醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司，北京 100028

10.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

原發(fā)性肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，2020年肺癌占中國(guó)癌癥新發(fā)病例總數(shù)的17.9%，死亡人數(shù)71.5萬，均位居惡性腫瘤首位[1-2]。包括中成藥在內(nèi)的中醫(yī)藥療法是惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分，廣泛應(yīng)用于肺癌患者治療的全過程。紫龍金片又名白龍片，得名于白英、龍葵2味主要抗腫瘤藥物，具有益氣養(yǎng)血、清熱解毒、化痰祛瘀消癥之效，現(xiàn)主要應(yīng)用于肺癌治療，既往臨床研究涉及肺癌圍手術(shù)期、聯(lián)合化療、放療、靶向治療、單藥維持及肺癌晚期治療等階段。本研究基于30家醫(yī)院采集的原發(fā)性肺癌病例信息，探討紫龍金片輔助治療與肺癌患者生存期之間的相關(guān)性，為紫龍金片的臨床應(yīng)用提供真實(shí)世界證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型與數(shù)據(jù)來源

本研究采用真實(shí)世界前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方法，研究病例來源于2018年4月至2021年1月課題組30家醫(yī)院的門診和住院原發(fā)性肺癌患者。本研究所涉及的倫理問題通過主研單位首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2017BL-083-03），所有參研單位通過獨(dú)立倫理審批或采用主研單位倫理批件備案。

1.2 研究對(duì)象

1.2.1 疾病診斷及分期標(biāo)準(zhǔn) 肺癌診斷和腫瘤臨床（tumor node metastasis，TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）[3]。中醫(yī)臨床癥狀分級(jí)評(píng)分依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年版）中“原發(fā)性肺癌癥狀分級(jí)量化表”[4]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 確診為原發(fā)性肺癌的患者；年齡＞18歲；依從性好；簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠或哺乳期患者；患有精神病者。

1.2.4 暴露因素的劃分 研究以是否服用紫龍金片為暴露因素分2個(gè)隊(duì)列，服用紫龍金片患者定義為暴露，未服用定義為非暴露。紫龍金片服用方法為口服，每次4片，3次/d。

1.2.5 樣本量確定 主要考慮以下因素：①各參研單位每年能夠收集到的病例數(shù)量；②年齡、性別、疾病分期等亞組分析的樣本量基本要求；③研究其他終點(diǎn)指標(biāo)分析要求；④隊(duì)列研究樣本量計(jì)算方法，課題組回顧性研究結(jié)果（北京、廣州、天津數(shù)據(jù)）顯示，肺癌患者5年生存率11%，兩隊(duì)列差異生存率5%，脫落率30%。

1.3 病例采集及隨訪

入組基線篩查期研究者與患者進(jìn)行面對(duì)面訪視，隨訪期采用面訪與電話、微信相結(jié)合方式，病例信息記錄至課題組統(tǒng)一配置的平板電腦的優(yōu)數(shù)面訪式調(diào)查服務(wù)系統(tǒng)，結(jié)合醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充。術(shù)后2年之內(nèi)無瘤患者3～6個(gè)月隨訪1次，術(shù)后2～5年無瘤患者6個(gè)月隨訪1次，帶瘤患者3～6個(gè)月隨訪1次，終止隨訪標(biāo)準(zhǔn)為患者死亡或失訪。研究采集的數(shù)據(jù)包括患者基本信息、人口學(xué)及一般資料、過敏史、腫瘤家族史、中西醫(yī)診斷、既往治療、紫龍金片服用情況、合并疾病及治療、生活質(zhì)量、檢驗(yàn)檢查信息等，具體指標(biāo)及采集/測(cè)量方式如表1所示。

表1 數(shù)據(jù)指標(biāo)及采集/測(cè)量方式Table 1 Indicators and methods of acquisition/measurement

1.4 質(zhì)量控制

本研究由第3方進(jìn)行監(jiān)查和質(zhì)控，對(duì)病例觀察表進(jìn)行100%監(jiān)查，對(duì)約30%病例進(jìn)行住院/門診病歷抽查溯源。研究助理為本課題專門招募的負(fù)責(zé)本課題數(shù)據(jù)采集、隨訪的人員（一般為腫瘤專科研究生），經(jīng)培訓(xùn)合格參加研究。全課題組定期召開研究質(zhì)量管理會(huì)議。在數(shù)據(jù)審核并確認(rèn)建立的數(shù)據(jù)庫正確后，由數(shù)據(jù)管理人員、主要研究者、統(tǒng)計(jì)分析人員、研究發(fā)起者和監(jiān)查管理人員共同對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，之后由數(shù)據(jù)管理員對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)分析由不參與研究的第3方完成。生存分析采用SPSS 22軟件進(jìn)行，其他統(tǒng)計(jì)分析全部采用SAS 8.02軟件進(jìn)行。采用的所有檢驗(yàn)均為雙尾，檢驗(yàn)水平為0.05。I類錯(cuò)誤概率設(shè)定為雙側(cè)0.05。Ⅱ類錯(cuò)誤概率設(shè)定為0.2。對(duì)隨訪分析集（包含實(shí)現(xiàn)本階段隨訪的所有患者數(shù)據(jù)）進(jìn)行人口學(xué)和基線特征的描述性統(tǒng)計(jì)，包括計(jì)量資料的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）、構(gòu)成比等。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，采用回歸模型控制混雜因素（包括患者一般資料、腫瘤原發(fā)瘤徑、分期、病理組織學(xué)特征、既往及合并治療、紫龍金片服用情況、生活質(zhì)量等），Cox模型法進(jìn)行多因素生存分析。

1.6 數(shù)據(jù)獲得和清洗

本研究報(bào)告為中期分析結(jié)果，使用數(shù)據(jù)為2021年2月自課題研究數(shù)據(jù)錄入平臺(tái)導(dǎo)出的審核完成數(shù)據(jù)。

原始數(shù)據(jù)中未直接記錄暴露分組信息，統(tǒng)計(jì)分析中使用的暴露分組變量由相關(guān)指標(biāo)（如基線和隨訪中是否服用紫龍金片及服用時(shí)長(zhǎng)）計(jì)算獲得。分析過程中依據(jù)實(shí)際訪視周期對(duì)每次訪視時(shí)點(diǎn)進(jìn)行了重新計(jì)算，依據(jù)指標(biāo)為訪視周期。計(jì)算規(guī)則：訪視周期150～329 d（第6～11個(gè)月），記錄為訪視1；訪視周期330～509 d（第12～17個(gè)月），記錄為訪視2；訪視周期510～689 d（第18～23個(gè)月），記錄為訪視3；訪視周期690～869 d（第24～29個(gè)月），記錄為訪視4。

2 結(jié)果

2.1 納入分析病例基本情況

研究共納入患者3330例，提取其中完成至少一次隨訪的患者共計(jì)2553例，其中暴露隊(duì)列1193例，非暴露隊(duì)列1360例。男性1393例，女性1160例，平均年齡（61.87±10.03）歲。兩隊(duì)列患者人口學(xué)資料項(xiàng)目在性別、年齡、民族、文化程度和吸煙史等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并呼吸系統(tǒng)疾病方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 納入分析病例基本情況Table 2 Basic characteristics of included studies

2.2 納入分析病例腫瘤相關(guān)信息基線分析

兩隊(duì)列患者在病理診斷方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床分期存在顯著差異，暴露隊(duì)列原發(fā)腫瘤長(zhǎng)徑、短徑均大于非暴露隊(duì)列，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。既往治療方面，非暴露隊(duì)列手術(shù)比例高，暴露隊(duì)列接受放、化療、靶向治療比例高，存在顯著性差異（P＜0.05），腫瘤相關(guān)信息基線比較見表3。

表3 腫瘤相關(guān)信息基線分析Table 3 Baseline analysis of tumor-related information

2.3 納入分析病例中醫(yī)辨證和中醫(yī)臨床癥狀分級(jí)評(píng)分基線分析

在中醫(yī)辨證方面，基線發(fā)生比例較高（30%以上）的單證為肺氣虛證、脾氣虛證、血瘀證和痰濕證，其中暴露隊(duì)列肺氣虛證、血瘀證、痰濕證比例低于非暴露隊(duì)列（分別為48.44%vs53.19%、32.45%vs41.41%和33.41%vs42.89%），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩隊(duì)列脾氣虛證比較無差異（44.71%vs45.34%）。腎氣虛證、脾陽虛證、腎陽虛證、腎陰虛證、肺陰虛證、血虛證、氣滯證、熱毒證、癌毒證發(fā)生比例均低于10%。

在臨床癥狀分級(jí)評(píng)分方面，暴露隊(duì)列基線胸痛、痰血、發(fā)熱評(píng)分0分比例低于非暴露隊(duì)列，暴露隊(duì)列基線神疲乏力評(píng)分0分比例高于非暴露隊(duì)列，差異具有顯著意義（P＜0.001）；兩隊(duì)列胸悶、咳嗽、氣急、消瘦、食欲不振癥狀評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。

表4 中醫(yī)臨床癥狀分級(jí)評(píng)分Table 4 Grading and scoring of TCM clinical symptoms

2.4 生存分析

2.4.1 肺癌患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較 描述性分析顯示，暴露隊(duì)列在各訪視點(diǎn)總生存率均高于非暴露隊(duì)列，其中在訪視1、訪視2和訪視4組間比較差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05、0.001），見表5。

表5 肺癌患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較Table 5 Descriptive analysis of end-point events in lung cancer patients

2.4.2 兩隊(duì)列肺癌患者Kaplan-Meier生存分析 兩隊(duì)列Kaplan-Meier生存分析顯示，暴露隊(duì)列估計(jì)平均生存時(shí)間為35.9個(gè)月 [95% CI (35.1，36.8)]，高于非暴露隊(duì)列的25.0個(gè)月 [95% CI (24.5，25.6)]，采用Log Rank檢驗(yàn)，兩隊(duì)列差異具有顯著意義（P＜0.001），見表6和圖1。

圖1 肺癌患者Kaplan-Meier生存分析Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis for lung cancer patients

表6 肺癌患者Kaplan-Meier生存分析Table 6 Kaplan-Meier survival analysis for lung cancer patients

2.4.3 兩隊(duì)列肺癌患者Cox模型生存分析 兩隊(duì)列Cox生存分析顯示，性別、年齡、臨床分期、神疲乏力評(píng)分、肺氣虛證、原發(fā)病灶瘤徑是死亡終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)治療和紫龍金暴露為獨(dú)立保護(hù)因素（表7）。

表7 肺癌患者Cox生存分析Table 7 Cox model survival analysis for lung cancer patients

3 討論

近年來，利用真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，已成為國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問題。在中醫(yī)藥領(lǐng)域，真實(shí)世界研究（real world study，RWS）同樣受到了極大關(guān)注。2017年至今，《中醫(yī)藥真實(shí)世界臨床研究技術(shù)規(guī)范》《中醫(yī)真實(shí)世界數(shù)據(jù)采集操作規(guī)范》《中成藥真實(shí)世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)治療結(jié)局研究的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)規(guī)范》等多項(xiàng)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)先后在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)、中國(guó)中藥協(xié)會(huì)、中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟立項(xiàng)并發(fā)布。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目也包含了真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持中藥評(píng)價(jià)的方法研究?jī)?nèi)容[5]。

臨床療效是中醫(yī)藥存在和發(fā)展的根本，迄今傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品的功效及安全性評(píng)價(jià)工作多停留在經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的臨床觀察階段，對(duì)廣大患者功效的普遍適用性缺乏按照現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)原則提供的臨床試驗(yàn)依據(jù)[6]。RWS用于中成藥上市后評(píng)價(jià)，能夠探索其臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)治療人群和適應(yīng)證，為中藥提供長(zhǎng)期使用的安全性證據(jù)，為研發(fā)新的治療手段和方法提供前期臨床研究的基礎(chǔ)，同時(shí)以患者為中心，探索中醫(yī)實(shí)踐的獲益[7]。目前真實(shí)世界方法用于中成藥臨床療效評(píng)價(jià)研究案例尚不多見，回顧性研究相對(duì)多見，數(shù)據(jù)獲取方法、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇及統(tǒng)計(jì)方法等仍在探索實(shí)踐中。

紫龍金片是由北京市腫瘤防治研究所和天津中新藥業(yè)隆順榕制藥廠共同研制的抗癌中成藥，主要成分為黃芪、當(dāng)歸、白英、龍葵、丹參、半枝蓮、蛇莓、郁金。紫龍金片是國(guó)內(nèi)外較早系統(tǒng)完成基因、細(xì)胞周期、蛋白和細(xì)胞通路等細(xì)胞分子學(xué)基礎(chǔ)研究的天然抗癌藥物[8]，基礎(chǔ)研究提示，紫龍金片能夠抑制肺癌細(xì)胞增殖并下調(diào)細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)[9]、調(diào)節(jié)腫瘤機(jī)體免疫相關(guān)細(xì)胞因子水平以促進(jìn)細(xì)胞及體液的免疫應(yīng)答[10]、增強(qiáng)小鼠移植瘤的放射敏感作用[11]等。紫龍金片說明書適應(yīng)證為氣虛血瘀證肺癌。臨床研究顯示，紫龍金片能夠改善肺癌患者術(shù)后體液免疫和細(xì)胞免疫功能[12]，聯(lián)合化療、放療起到增效減毒作用（提高近期療效、減少不良反應(yīng)發(fā)生率、改善癥狀等）[13-15]，聯(lián)合埃克替尼治療表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性晚期肺腺癌提高腫瘤客觀緩解率和疾病控制率[16]，維持治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期、提高生活質(zhì)量等[17]。既往研究觀察了紫龍金片在聯(lián)合西醫(yī)治療方案及單藥治療（維持治療、姑息性治療）中的作用，但多數(shù)研究樣本量偏小、隨訪時(shí)間較短且多為單中心研究，存在一定的偏倚。包括中成藥在內(nèi)的中醫(yī)藥是肺癌綜合治療的組成部分，與理想世界臨床研究不同，真實(shí)世界研究通過大數(shù)據(jù)分析臨床實(shí)踐應(yīng)用中紫龍金片輔助治療肺癌的療效，探索其可能的作用靶點(diǎn)，為高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供方向選擇與設(shè)計(jì)依據(jù)。

本研究依托全國(guó)多中心課題“紫龍金片治療肺癌患者的真實(shí)世界臨床評(píng)價(jià)研究”，納入隨訪分析集2553例患者資料，暴露隊(duì)列與非暴露隊(duì)列病例數(shù)約為1∶1.14，本報(bào)告主要關(guān)注紫龍金暴露與肺癌患者生存率之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，截止至末次隨訪，暴露隊(duì)列各訪視點(diǎn)總生存率均高于非暴露隊(duì)列，Kaplan-Meier生存分析顯示，暴露隊(duì)列估計(jì)平均生存時(shí)間高于非暴露隊(duì)列（35.9個(gè)月vs25.0個(gè)月，P＜0.001）。Cox生存分析顯示，性別、年齡、臨床分期、神疲乏力評(píng)分、肺氣虛證、原發(fā)病灶瘤徑是死亡終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.001），手術(shù)治療和紫龍金暴露為獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.001）。分析結(jié)果提示了紫龍金片暴露與肺癌患者較高的生存率和較長(zhǎng)的生存期之間的相關(guān)性，這一趨勢(shì)需要通過多中心前瞻性研究及高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

基于研究目的進(jìn)行整理策劃、總體方案設(shè)計(jì)以及數(shù)據(jù)治理是構(gòu)建研究型數(shù)據(jù)庫的關(guān)鍵，而選擇高質(zhì)量數(shù)據(jù)來源、規(guī)范化數(shù)據(jù)治理過程是構(gòu)建高質(zhì)量研究型數(shù)據(jù)庫的核心[18]。本研究采用真實(shí)世界前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)內(nèi)容包括常規(guī)收集的醫(yī)療健康數(shù)據(jù)（主要為人口學(xué)信息、診斷、治療、檢查檢驗(yàn)等院內(nèi)電子病歷數(shù)據(jù)）和基于研究目的主動(dòng)收集的數(shù)據(jù)（包括外院診斷治療信息、院外開具的紫龍金片服用情況、生活質(zhì)量、生存情況等），較既往課題組回顧性研究?jī)H提取醫(yī)院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)[19]，大幅度提升了上述關(guān)鍵變量信息的準(zhǔn)確性和完整性，有利于研究目的的達(dá)成，但這一過程需要醫(yī)生、患者的大量參與[20-21]。本研究數(shù)據(jù)資料來自課題組北京、天津、廣東、浙江、甘肅、河北、陜西、重慶等13省的30家醫(yī)院，相比于單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子病歷數(shù)據(jù)，研究人群代表性更強(qiáng)，可一定程度上避免因地區(qū)或單位政策及用藥習(xí)慣影響產(chǎn)生的偏倚。研究周期內(nèi)受新冠疫情影響，部分患者隨訪時(shí)間存在延遲，未來將進(jìn)一步關(guān)注隨訪質(zhì)量，控制可避免的失訪和數(shù)據(jù)缺失。本報(bào)告為階段性報(bào)告，暴露因素以是否服藥劃分，未來數(shù)據(jù)量積累更大時(shí)將進(jìn)行不同藥物量暴露亞組分析，并采用傾向性評(píng)分等方法，對(duì)紫龍金片輔助治療對(duì)肺癌患者生活質(zhì)量、常見癥狀的影響、長(zhǎng)期用藥安全性等進(jìn)行研究，并嘗試探索紫龍金片在患者圍手術(shù)期、放療、化療及靶向治療期間等腫瘤治療不同進(jìn)程中的作用特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)治療人群。

志 謝：保定市第一中心醫(yī)院、山西省腫瘤醫(yī)院、樹蘭（杭州）醫(yī)院、陽泉市腫瘤防治研究所、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、陜西省腫瘤醫(yī)院、陜西省中醫(yī)院、衡水市中醫(yī)院、河北大學(xué)附屬醫(yī)院、重慶醫(yī)科大附屬第三醫(yī)院等單位研究人員及北京市天之力醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司監(jiān)查質(zhì)控團(tuán)隊(duì)對(duì)本研究的貢獻(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突