玻璃酸鈉聯合吲哚美辛巴布膏治療老年KOA的臨床研究*

張慧峰，佘 江，許淑娣，白 跳，李 茉，李德成

(陜西省西安市第九醫院藥劑科 710054)

膝骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是膝關節一種退行性病變，臨床主要表現為關節腫痛、僵硬，活動受限等癥狀[1-2]，病理改變主要表現為關節增生肥大、間隙變窄，軟骨損傷等。KOA隨著年齡的增加發病率升高，在我國60歲以上人群中，KOA發病率高達78.5%，不僅增加了患者的痛苦和殘障度，也給社會與家庭造成負擔[3]。目前臨床關于KOA發病機制中較常見的為炎性反應，主要包括白細胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等。吲哚美辛巴布膏是一種新型的外用制劑，具有抗炎、解熱、鎮痛的功效[4-5]，其在急性軟組織損傷、肱骨外上髁炎等疾病中發揮較好作用。本研究采用玻璃酸鈉聯合吲哚美辛巴布膏治療老年KOA，取得了滿意的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10至2020年3月本院收治的KOA患者141例為研究對象，納入標準：(1)年齡大于或等于60歲。(2)符合中華醫學會骨科學分會《骨關節診治指南》[6]中KOA診斷標準，單側發病。(3)臨床表現，關節疼痛，發病緩慢，疼痛逐漸加重；上下樓梯或久坐起立時疼痛加重；屈伸膝關節可有摩擦感；局部多無紅腫灼熱；X線片K-L分級Ⅰ～Ⅲ級患者。(4)簽屬知情同意書。排除標準：(1)伴有精神障礙或老年性癡呆者；(2)有嚴重心、肝、腎功能等重要器官功能不全者；妊娠或哺乳期婦女；(3)急性期損傷、化膿性膝關節炎或合并感染癥狀者；(4)膝關節腫瘤、結核等引起關節疼痛者。按照隨機數字表法將141例KOA患者分為A、B、C 3組，每組47例。A組：男27例，女20例；年齡60～85歲，平均(69.98±5.07)歲；病程3～19年，平均(10.31±3.23)年；K-L分級Ⅱ級20例，Ⅲ級27例。B組：男24例，女23例；年齡60～85歲，平均(70.33±5.19)歲；病程3～19年，平均(10.34±3.22)年；K-L分級Ⅱ級22例，Ⅲ級25例。C組：男25例，女22例；年齡60～86歲，平均(70.27±5.15)歲；病程3～20年，平均(10.25±3.19)年；分級Ⅱ級21例，Ⅲ級26例。3組患者年齡、病程、性別等組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1治療方法

采用前瞻性隨機對照研究法。3組研究對象入院后均給予常規治療，口服硫酸氨基葡萄糖鉀片，每次0.25 g，3次/天；塞來昔布膠囊，每次0.1 g，2次/天；連續用藥2周。同時以臥床休息為主，指導床上股四頭肌等長、等張運動等功能鍛煉增強膝關節穩定性，避免下床過度站立、行走及膝關節劇烈運動。A組患者給予玻璃酸鈉注射液(佰備)2.5 mL，關節腔注射，每周1次，連續2周。B組患者給予吲哚美辛巴布膏(日本尼普洛，注冊證號：H20181259)外敷于患側膝關節，1次/天，持續6～8 h，2周為1個療程。C組患者給予玻璃酸鈉注射液加吲哚美辛巴布膏治療，方法同A、B組。

1.2.2觀察指標

(1)膝關節疼痛緩解時間：從治療開始至膝關節疼痛減輕的所需時間。(2)膝關節活動度：測量治療前后膝關節活動范圍。(3)膝關節腫脹程度：測量治療前后膝關節周徑(伸膝狀態髕骨上極緣)。

1.2.3療效評價標準

(1)臨床療效：臨床治愈為關節疼痛、腫脹等癥狀消失，關節功能恢復正常；顯效為關節疼痛、腫脹等癥狀明顯減輕，行走或活動時關節偶有輕度疼痛；好轉為關節疼痛、腫脹癥狀減輕，關節障礙改善10%，未愈為關節疼痛及腫脹無變化，活動障礙加重[7]。總有效率=臨床治愈率+顯效率。(2)疼痛程度：采用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)[8]比例尺評分方案對治療前后及1個月后隨訪時膝部活動相關性疼痛程度進行評價，0 mm表示無疼痛，100 mm表示無法忍受的疼痛。(3)膝關節功能：通過美特種外科醫院膝關節評分(hospital for special surgery knee score，HSS)評價系統[9]對3組患者治療前后及1個月后隨訪時的膝關節功能進行觀察，評定功能改善程度。HSS評價系統是1個百分制系統，疼痛30分，功能活動22分，關節活動度18分，肌力10分，無畸形10分，無不穩定10分。使用拐杖或有關節伸直受限時減分。(4)檢測關節液中細胞因子水平：分別于治療前后抽取患者患側膝關節液1～2 mL，采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定膝關節液中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α水平。(5)影像學評價：磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)T2-maPPing成像中選取感興趣區域(region of interest，ROI)，分別在治療前后測量脛骨內側髁、外側髁，股骨內側髁、外側髁和髕骨5處軟骨的T2值。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 3組患者治療前后相關指標比較

治療前3組患者關節活動度、腫脹程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后3組患者關節活動度及腫脹程度均明顯改善(P<0.05)；且C組關節活動度高于A、B組，腫脹程度低于A、B組，疼痛緩解時間短于A、B組，差異均有統計學意義(P<0.05)；A、B組間上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組患者治療前后相關指標比較

2.2 3組患者臨床療效比較

A、B、C組總有效率分別為78.23%、78.23%、93.62%，C組總有效率明顯高于A、B組(χ2=4.374，P=0.036)，A、B組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組患者臨床療效比較[n(%)，n=47]

2.3 3組患者治療前后VAS比較

治療前3組患者VAS比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后及1個月后隨訪時，3組患者VAS明顯降低(P<0.05)；且C組患者VAS明顯低于A、B組(P<0.05)；A、B組患者VAS比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后VAS比較分)

2.4 3組患者治療前后HSS比較

治療前3組患者HSS比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后及1個月后隨訪時，3組患者HSS明顯提高(P<0.05)；且C組患者HSS明顯高于A、B組(P<0.05)；A、B組患者HSS比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組治療前后患者HSS評分比較分)

2.5 3組患者治療前后患側膝關節液細胞因子水平比較

治療前3組患者患側膝關節液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后3組患者上述指標均明顯降低(P<0.05)；且C組患者患側膝關節液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平均明顯低于A、B組(P<0.05)；A、B組患側膝關節液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 3組患者治療前后患側膝關節液細胞因子水平比較

2.6 3組患者治療前后影像學MRI T2值比較

治療前3組患者影像學MRI T2值比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后A、C組患者MRI T2值明顯降低(P<0.05)；且C組患者MRI T2值明顯低于A、B組(P<0.05)，而A、B組患者影像學MRI T2值比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 3組患者治療前后MRI T2值比較

3 討 論

KOA是老年群體常見的慢性、退行性關節病變[10-11]，對患者的日常生活及生活質量均產生嚴重影響。對于KOA的治療，目前臨床主要采取非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、骨營養藥等藥物療法，物理療法及手術療法等。其中NSAIDs藥物治療臨床應用最為廣泛，但長期應用NSAIDs藥物治療可能會給患者帶來一定的不良反應，加重老年患者的肝、腎功能損害[12]。膝關節腔注射玻璃酸鈉，因玻璃酸鈉鈉半衰期較短，維持時間不長，且長期使用局部易形成包裹性結晶，部分注射后誘發急性滑膜炎[13-14]；物理治療，雖能夠改善緩解患者疼痛癥狀，但效果不明顯，藥力持續時間短，也無法從患者病因上解決問題。手術治療的費用較高、恢復慢，具有一定的風險性，部分患者合并有多種基礎疾病，無法進行手術治療，且多數老年患者從精神上和自身健康狀況上出發均不愿意采取手術治療。因此，探討新的更有效安全的方法治療KOA具有重要意義。

NSAIDs是治療KOA的首選藥物，但其口服局部利用率低且有胃腸道不良反應，長期應用易導致患者出現胃腸道不適，加重肝、腎功能負擔。故能通過外用藥物局部滲透起效比較理想，吲哚美辛巴布膏是一種新型的外用制劑，通過巴布技術明顯提高了藥物通過皮膚屏障的能力，可局部較好的發揮作用，減輕臨床不良反應[15-16]。本研究結果顯示，3組患者關節活動度、腫脹程度、疼痛程度改善情況及VAS、HSS均優于治療前，但C組患者治療總有效率、關節活動度、腫脹程度、VAS、HSS均明顯優于A、B組，表明玻璃酸鈉及吲哚美辛巴布膏治療KOA有效，且二者聯合用藥后療效更好，關節活動度明顯增加，腫脹程度明顯減輕，疼痛評分明顯降低，膝關節功能明顯改，這與范世聞等[17]研究結果報道一致。炎癥因子是誘發KOA的重要影響因素，與患者疼痛程度息息相關。IL-6是一種反應急性時相的血漿蛋白，是慢性炎性反應發生及進程中關鍵的因子之一。有研究報道顯示，IL-6在膝關節炎、肩周炎等多種疾病患者血清中水平呈升高狀態[18-19]。TNF-α是一種促炎反應因子，在多種疾病炎性反應中起核心作用。IL-1β是常見的促炎因子，在關節軟骨破壞中發揮重要作用。IL-17是T細胞誘導的炎性反應的早期啟動因子，可促進前炎性因子的分泌，從而加重炎性反應。本研究結果顯示，IL-6、IL-17等炎癥因子表達上調，而治療后，各因子水平下降，C組下降更加明顯，表明玻璃酸鈉與吲哚美辛巴布膏可下調KOA患者的炎癥因子水平。目前關節內注射玻璃酸鈉遠期獲益仍存在爭議，并不做廣泛推薦。大型高質量的雙盲試驗的證據表明，與關節內注射安慰劑相比，關節內注射玻璃酸鈉有較小的益處，但無臨床意義。

綜上所述，吲哚美辛巴布膏聯合玻璃酸鈉可提高KOA患者的臨床療效，并明顯減輕患者疼痛，改善膝關節功能。其作用可能與下調炎癥因子水平有關。本研究認為，吲哚美辛巴布膏聯合玻璃酸鈉在KOA患者中的應用前景良好，二、三級醫院均可推廣應用。但本研究也存在一定的不足，主要是納入樣本量較少，且觀察時間較短，并未長期隨訪3組患者不良反應的發生情況，故還需要增加樣本量，延長隨訪時間，更好地評價吲哚美辛巴布膏聯合玻璃酸鈉的安全性及有效性。