子癇前期的母嬰不良妊娠結局影響因素分析*

彭 翠，佘 芹，成 志，賀惠琴，曾木蘭，李小琴，溫穗文

(廣州醫科大學附屬第六醫院產科，廣東清遠 511518)

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠高血壓(gestational hypertension，GH)持續發展到后期呈現的疾病加重狀態，發病率為2%～8%，嚴重危害母嬰安全[1]。PE患者從發病至終止妊娠期間，容易并發胎盤早剝、子癇，溶血、肝酶升高及血小板減少(hemolysis,elevated liver enzymes and low platelets，HELLP)綜合征，死胎甚至孕婦死亡等嚴重不良結局，造成嚴重的社會及家庭負擔[2]。有研究發現，PE與血管內皮細胞損傷、血小板黏附聚集和免疫調節功能異常有關[3]，然而目前針對影響孕產婦及新生兒不良結局發生的相關因素研究中部分觀點尚存在爭議。因此，本研究將PE孕產婦及新生兒不良結局作為結局，并分析臨床上與其發生相關的獨立危險因素，以期為PE患者的診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年7月1日至2020年12月31日在本院住院分娩的237例PE患者及其新生兒的臨床資料。PE患者納入標準：(1)PE的診斷標準參考《婦產科學》第九版[4]；(2)年齡18～45 歲；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)妊娠合并嚴重器質性及代謝性疾病；(2)妊娠合并自身免疫系統疾病；(3)精神類疾病。該研究經本院倫理委員會審查通過。

1.2 方法

1.2.1資料分類分組

一般數值資料，如患者年齡、體重指數(BMI)、產次、入院血壓、發病時間等。分類資料，如是否胎兒生長受限(fetal growth retardation，FGR)、不良孕產史、雙胎、合并妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)及慢性高血壓。以子癇、HELLP綜合征、胎盤早剝、肝腎功能損害、眼底病變、高血壓急癥、心功能不全、產后出血，以及胸、腹腔積液等作為母體不良結局，發生母體不良妊娠結局為A組(n=65)，未發生不良結局為B組(n=172)。以發生宮內死胎、新生兒窒息、新生兒住院時間超過20 d、代謝性酸中毒、顱內出血、壞死性小腸結腸炎、宮內感染、心肺器質性異常、顱內出血、活胎引產、新生兒死亡為新生兒不良結局，發生新生兒不良結局為C組(n=67)，未發生不良結局為D組(n=170)。

1.2.2檢測相關生化指標

檢測血常規、凝血功能、24 h 尿蛋白、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)等生化指標。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 各組對象相關資料比較

A、B組孕產婦發病時間、血清白蛋白(ALB)、尿酸(UA)、24 h尿蛋白、D2聚體、血小板計數(PLT)、LDH和膽汁酸等指標比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；C、D組新生兒入院收縮壓(SBP)、入院舒張壓(DBP)、發病時間、ALB、24 h尿蛋白、血紅蛋白(Hb)、PLT、LDH和產前血糖等指標比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表 1。A、B組孕產婦入院DBP≥110 mm Hg、合并FGR、發病時間(≤30周)、ALB≤30 g/L、24 h尿蛋白(≥2 g/L)、PLT<100×109/L、UA>357 μmol/L和是否雙胎妊娠等比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；C、D組新生兒入院SBP≥160 mm Hg、入院DBP≥110 mm Hg、是否FGR、發病時間(≤30周)、ALB≤30 g/L、24 h尿蛋白(≥2 g/L)等相關指標比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 各組間連續變量資料比較

表2 各組間分類資料比較[n(%)]

2.2 孕產婦不良結局的單因素分析

將A、B組內有統計學差異的指標進行單因素logistics回歸分析，結果顯示發病時間、24 h尿蛋白、D2聚體、LDH、膽汁酸、UA>357 μmol/L、PLT<100×109/L、入院DBP≥110 mm Hg、ALB≤30 g/L、FGR和雙胎等指標與孕產婦不良結局的發生相關(P<0.05)，見表3。

表3 孕產婦不良結局單因素二元logistics回歸分析

2.3 孕產婦不良結局多因素logistics回歸分析和ROC曲線分析

以發生孕產婦不良結局為結局，將年齡、發病時間、D2聚體、LDH、膽汁酸、入院DBP≥110 mm Hg、是否FGR、是否雙胎、24 h尿蛋白、PLT<100×109/L、UA>357 μmol/L等納入多因素logistics回歸分析，結果顯示D2聚體、LDH和24 h尿蛋白是孕產婦發生不良結局的獨立危險因素。年齡、膽汁酸、雙胎妊娠、PLT<100×109/L、UA>357 μmol/L及ALB≤30 g/L等指標與孕產婦不良結局的發生無明顯相關(P>0.05)，見表4。回歸模型總體ROC曲線下面積(AUC)為0.819，比單一變量D2聚體(AUC=0.699)、LDH(AUC=0.720)和24 h尿蛋白(AUC=0.719)具有更為良好的診斷效能。孕產婦不良結局單個因素與總體回歸模型ROC曲線分析，見表5、圖1A。

表4 孕產婦不良結局多因素logistics回歸分析

表5 孕產婦不良結局單個因素與總體回歸模型ROC曲線分析

2.4 新生兒不良結局的單因素logistics回歸分析

將C、D組內具有統計學差異的指標進行單因素的二元logistics回歸分析，結果顯示發病時間、ALB、24 h尿蛋白、Hb、PLT、LDH、產前血糖、入院SBP≥160 mm Hg、入院DBP≥110 mm Hg、FGR、發病時間(≤30周)、ALB≤ 30 g/L和24 h尿蛋白(≥2 g/L)等單因素，與新生兒不良結局均有相關性(P<0.05)，見表6。

表6 新生兒結局單因素logistics回歸分析

2.5 新生兒不良結局的多因素logistics回歸分析和ROC分析

以發生新生兒不良結局作為結局，將年齡、24 h尿蛋白、LDH、產前血糖、是否發生 FGR、入院SBP≥160 mm Hg、入院DBP≥110 mm Hg、ALB≤ 30 g/L、發病時間(≤30周)、Hb及PLT等納入多因素logistics回歸分析，結果顯示產前血糖、FGR和24 h尿蛋白是新生兒不良結局的危險因素(P<0.05)。年齡、LDH、入院SBP≥160 mm Hg、入院DBP≥110 mm Hg、ALB≤ 30 g/L、發病時間(≤30周)、Hb及PLT等則無明顯相關(P>0.05)，見表7。ROC分析回歸模型總體AUC為0.824，比單一變量 FGR(AUC=0.712)、24 h尿蛋白(AUC=0.668)和產前血糖(AUC=0.654)具有更為良好的診斷效能，見表8、圖1B。

表7 新生兒結局的多因素logistics回歸分析

A：孕產婦；B：新生兒。

表8 新生兒結局單個因素與回歸模型ROC曲線分析

3 討 論

3.1 PE患者母體及新生兒不良結局與24 h尿蛋白的關系

GH是妊娠時期特有的一種疾病，危害母嬰健康，迄今為止，相關的發病機制仍不明確。國內外較多研究證實，PE與母胎不良妊娠結局的發生有關，是導致孕產婦和圍生兒病死率上升的主要原因之一[5]。目前有多項指標可用于GH的預測及監測，本課題組通過回顧分析，旨在發現某種獲取便利且能有效預測PE相關疾病的指標，以解決基層醫院操作技術局限的問題。本研究回歸分析發現，24 h尿蛋白情況與母體及新生兒不良結局均存在相關性。既往臨床上常以尿蛋白的出現和定量的多少作為評估PE患者腎功能損傷及判斷病情輕重的指標之一，然而其與孕產婦和新生兒結局的關系仍然存在爭議[6]。國內莊旭等[7]研究人員發現，部分24 h尿蛋白值偏高的PE患者可實現足月分娩，而在24 h尿蛋白偏低的PE患者之中則有接近50%的產生了不良的母嬰結局。既往研究認為，24 h尿蛋白的增加與病情的加重及母兒不良結局相關，而目前有研究認為，單純以蛋白尿評估PE嚴重水平存在一定的片面性[8-9]。然而不可否認的是尿蛋白在綜合評估PE病情方面仍然有優勢[10]。本研究結果亦顯示，24 h尿蛋白在孕產婦及新生兒不良結局分析中均為高危因素，這兩個模型均篩選出3個高危因素，且ROC曲線分析發現多因素評估預測效能大于任意單一的因素。因此，可以認為24 h尿蛋白在多指標聯合預測PE相關不良結局方面有自身的優勢。

3.2 PE患者母體不良結局與D2聚體、LDH的關系

本研究結果顯示，D2聚體、LDH均與PE孕產婦母體不良結局發生有關。PE患者機體內可通過各種病理因素而造成體內凝血功能的紊亂[11]，D2聚體是纖維蛋白原在纖溶酶作用下降解生成的終末產物，其表達升高提示機體處于凝血和纖溶的雙重激活狀態[12]。本研究結果發現，血清D2聚體水平是PE孕婦發生母體不良結局的危險因素，在PE患者入院后盡早的檢測D2聚體定量值，有助于快速評估病情并制訂合理臨床決策。但限于回顧性分析中樣本資料不全，本研究僅采集并分析了D2聚體作為凝血相關的檢測指標進行分析，指標過于單一，后續研究需要關注血栓彈力圖等凝血指標。

LDH是細胞內重要的氧化還原酶，其血清水平可反映組織缺氧損傷情況[13]，血清LDH水平與PE患者血管內皮細胞的損傷和疾病嚴重程度密切相關[14]。本研究發現，LDH水平升高是PE孕婦發生母體不良結局的危險因素。與索海燕等[15]的研究類似。考慮LDH與組織細胞缺氧有密切關系，在母體不良結局發生中是否也同缺氧有關，胎兒缺氧與母體缺氧的發生機制是什么，因此在后期研究中，可嘗試將母體LDH檢測與胎兒監護、臍血及大腦中動脈血流參數等聯合對胎兒缺氧的發生進行預測，以期減少嚴重不良事件的發生。

3.3 PE患者新生兒不良結局與FGR、產前血糖的關系

本研究結果顯示，產前血糖、FGR均與新生兒不良結局有關。糖代謝異常與PE的發生及發展明顯相關，PE患者合并血糖異常可明顯增加孕產婦及新生兒不良結局的發生[16]。因此，妊娠期血糖的控制在PE患者尤為重要[17]。本研究結果顯示，盡管在新生兒不良結局分組中，兩組合并GDM的比率差異無統計學意義(P>0.05)，然而產前血糖升高仍是PE患者發生新生兒不良結局的獨立危險因素。因此，即使在孕24～28周的口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)為陰性，但對PE患者的日常血糖監測仍十分的必要，維持PE患者正常血糖對于降低不良結局具有重要的意義。

FGR定義為胎兒在宮內未達到遺傳學上的生長潛能，且體重在同胎齡平均體重兩個標準差以下[18]，有研究顯示，母體胎盤功能異常可導致FGR的發生[19]。因此，FGR既與新生兒不良結局相關，同時也能反映PE的嚴重程度[19-20]。本研究在多因素logistics分析模型中發現，FGR是新生兒不良結局的高危因素，因此密切監測胎兒生長狀態對于評估新生兒不良結局仍具有重要的價值。

綜上所述，D2聚體、LDH及24 h尿蛋白等指標監測有助于預測PE孕婦母體不良結局的發生，產前血糖、FGR及24 h尿蛋白等指標有助于預測PE孕婦其圍產兒不良結局的發生，加強臨床醫師對此風險識別的力度，并降低可能發生的母嬰不良事件。本課題組將致力于優化研究方案以期為此類高風險患者制訂個體化的診療策略。在保證優生優育的前提下鼓勵生育響應國家政策，為生育女性保駕護航。