熱發泡墨盒在3D打印制藥中的應用研究

李朝華，趙 偉，魯再豐，楊 雯，閆 河，卜 昕

（1.西安棣加生物科技有限公司，陜西 西安 710077；2.陜西科技大學，陜西 西安 710021）

3D打印技術（3D printing technology），又稱3D快速成型技術或增材制造技術[1]，是一種基于三維數字模型，根據離散、堆積成型原理，采用逐層制造方式將材料結合起來的工藝[2]。該技術最早起源于19世紀末[3]，1993年麻省理工學院SACHS等[4]首先提出的一種三維打印成形技術，依據“逐層打印，層層疊加”的概念來制備具有特殊外型或復雜內部結構的物體，為3D打印技術的迅速發展提供平臺。3D打印技術已在機械制造、食品工業、建筑、生物醫用材料以及活體器官等諸多領域得到廣泛的應用[5]，但該技術在藥學領域的應用發展較晚。

2015年8月5日，首款由美國Aprecia制藥公司采用3D打印技術制備的SPRITAM（左乙拉西坦，levetiracetam）得到美國食品藥品監督管理局（FDA）上市批準，并于2016年3月上市銷售，此片可在5 s內迅速崩解，臨床用于治療老人或兒童的癲癇發作[6]。這意味著3D打印技術在醫療領域繼打印人體器官后進一步向制藥領域邁進，推動了國內外科學家對3D打印藥物的研究熱情，對未來實現精準性制藥、個體化制藥有重大的意義。

在3D打印制藥中，由于藥物的特殊性，多采用粘合劑噴射成型技術以粉末粘結打印，熱發泡打印墨盒在計算機控制下，依照已設定三維數字模型有選擇地噴射粘結劑。如此周而復始地送粉、鋪粉和噴射粘結劑，最終完成3D藥物打印。因此，墨盒供液穩定性、耐用性，打印參數選擇對于整個3D打印藥物成型具有相當重要的作用。

1 材料

DJ-001打印機（西安棣加生物科技有限公司），YP20002電子天平（上海衡際科學儀器有限公司），BJII崩解時限儀（天津市光學儀器廠）。

熱發泡墨盒（國際聯合科技股份有限公司），碳酸鑭（山東德盛新材料有限公司，批號T20180625），甘油（山東瑞生藥用輔料有限公司，批號GY20190304），聚山梨酯80（四川金山制藥有限公司，批號20190302），Plasdone S-630（亞什蘭（中國）投資有限公司，批號0002174050），水為超純水，乙醇為分析純。

2 方法

2.1 墨盒打印液灌裝

將打印粘合劑溶液，通過注射器注入墨盒中，約40 ml；注射完成后，用鋼柱封堵注入口；用墨盒抽氣工具進行排氣。

2.2 打印步驟

將灌裝完成的墨盒裝入打印設備；接通電源，打開噴碼機側面電源開關，儀器開始初始化；點擊[打開]：選擇一個已建立的文件（圓形圖案直徑20 mm），打開；點擊[設置]-[噴頭設置]-[打印設置]，設置打印次數，確認，返回主界面；開啟輸送臺；點擊[打印]，打印開始。

2.3 實驗數據記錄

測量并記錄墨盒起始的重量，記作：M1；在不同的時間段停止打印，取下墨盒進行稱量，記錄重量M2、M3……Mn；記錄實驗數據。

3 結果與分析

3.1 熱發泡墨盒噴液穩定性研究

3.1.1 測試方案

以10%乙醇溶液作為測試液（粘合劑）灌入墨盒，按照以上方法處理，測試不同時間段，墨盒的噴液量：即10 min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min……測定墨盒噴液量值，直至噴液量發生較大變化，停止測試。

3.1.2 墨盒打印參數

噴墨電壓為11 V；DPI為600；噴墨濃度為5；噴頭高度為8 mm；定時重噴為300次；圓形圖案：直徑為20 mm。

3.1.3 小結

本次試驗10%乙醇打印液隨時長（次數）增加而噴液量基本保持一致，熱發泡墨盒噴液穩定性良好，10%乙醇加入量為35.27 g，剩余量為2.04 g，殘留量為5.78%，且符合廣東省地方標準DB44/T 305—2006《噴墨打印機墨盒通用技術規范》墨水殘留量試驗要求，可滿足藥物3D藥片打印粘合劑使用。如圖1所示。

圖1 熱發泡墨盒穩定性-打印時長

3.2 熱發泡墨盒在不同噴墨濃度、DPI下噴液量研究

3.2.1 測試方案

以10%乙醇溶液作為測試液（粘合劑）灌入墨盒，按照以上方法處理，調整噴頭參數在不同噴墨濃度：3，4，5，6，7，8，不同DPI：600，400，300，在一定噴墨時間（次數）下測定墨盒噴液量值。

3.2.2 墨盒打印參數

電壓為11 V；噴頭高度為8 mm；圓形圖案：直徑為20 mm；定時重噴為300次。

3.2.3 小結

不同噴墨濃度、DPI下，采用10%乙醇測試中，總體趨勢隨著噴墨濃度、DPI增加而噴液量增加；當噴墨濃度達到7以上時，噴液量基本不變甚至不能出液；參照3D打印機噴頭相關參數，結合熱發泡墨盒的特性及3D藥片打印中實際單個藥片成型所需粘合劑噴液量，優選噴墨濃度5，DPI 600作為其最佳打印參數。見表1-表3。

表1 不同噴墨濃度、DPI 600下單個圓噴液量 單位：g

表3 不同噴墨濃度、DPI 300下單個圓噴液量 單位：g

3.3 熱發泡墨盒在不同電壓、DPI下噴液量研究

3.3.1 測試方案

以10%乙醇溶液作為測試液（粘合劑）灌入墨盒，按照以上方法處理，調整噴頭參數在不同電壓：8 V，9 V，10 V，11 V，不同DPI：600，400，300，在一定噴墨時間（次數）下測定墨盒噴液量值。

3.3.2 墨盒打印參數

噴墨濃度為5；噴頭高度為8 mm；圓形圖案：直徑為20 mm；定時重噴為300次。

3.3.3 小結

在不同電壓、DPI下，采用10%乙醇測試中，總體趨勢隨著電壓、DPI增加而噴液量增加；參照3D打印機噴頭相關參數，結合熱發泡墨盒的特性及3D藥片打印中實際單個藥片成型所需粘合劑噴液量，優選噴墨電壓11 V，DPI 600作為其最佳打印參數。見表4-表6。

表2 不同噴墨濃度、DPI 400下單個圓噴液量 單位：g

表4 不同電壓、DPI 600下單個圓噴液量

表6 不同電壓、DPI 300下單個圓噴液量

3.4 采用熱發泡墨盒進行3D藥片“碳酸鑭”打印

采用3D打印技術制備“碳酸鑭”藥片，該藥片具有載藥量大、易崩解，可提高患者依從性，適用于患者精準劑量治療。

3.4.1 打印物料制備

碳酸鑭原料藥和甘露醇稱量前過150目篩，將粘性較大的粉料（碳酸鑭）在過篩前放入50℃烘箱中烘干15 min，便于粉料混勻；將配好的粉料混合，充分攪拌混勻，得到藥物粉末，準備打印。

3.4.2 粘合劑制備

10%乙醇+1.0%甘油+0.5%聚山梨酯80+2%Plasdone S-630作為粘合劑；即粘合劑以10%的乙醇為溶劑，將甘油、聚山梨酯80、Plasdone S-630溶解其中，粘合劑中甘油、聚山梨酯80、Plasdone S-630的占比依次為1.0%、0.5%、2%。

3.4.3打印工藝

噴液墨盒中加入上述粘合劑，采用優化后墨盒參數：噴墨電壓11 V；DPI 600；噴墨濃度5，藥片直徑20 mm，一層一層的打印來制造3D藥片“碳酸鑭”（即逐層鋪粉，在層間制片位置噴粘合劑），層高0.13 mm，層數42層；打印形成的藥片晾置30 min；然后置于50℃烘箱，烘干時間為1.5~2 h；藥片烘干后包裝。如圖2所示。

圖2 3D打印藥片“碳酸鑭”

3D打印藥片“碳酸鑭”表面光滑不易破碎，由于多孔性基質底層，整體藥片為網狀結構；經測量崩解時限為4~10 s，即放入少量水中時，利用毛細現象，藥片可達到快速崩解。目前，臨床上使用的碳酸鑭藥物主要以咀嚼片為主，對于一些患者存在服用困難，3D打印技術可以很好地解決這一問題。

4 結束語

通過熱發泡墨盒噴液穩定性研究，熱發泡墨盒在不同噴墨濃度、電壓、DPI下噴液量研究最終優選了墨盒打印參數，噴墨電壓11 V；DPI 600；噴墨濃度5。在確定的參數基礎上進行3D藥物“碳酸鑭”打印，該藥片具有載藥量大、口腔快速崩解、依從性高、服用方便等特點，即使在高劑量負荷下也能保持快速崩解性能，其符合《中國藥典》的崩解時限要求，取得滿意的結果。該研究結果為熱發泡墨盒在3D打印制藥中的應用提供了依據，3D藥物“碳酸鑭”成功打印以及3D片特有的孔隙結構可解決吞咽困難的口腔易崩解性，進一步推動面向急救、輔助、孕婦、老人、兒童等特殊人群3D藥品開發的熱情，可為3D打印技術在其他藥物打印提供參考。